1817年英國醫生James Parkinson 首(shou)先對此病進行了詳細的描述,其臨床(chuang)表現主要包括靜止(zhi)性震顫、運動遲緩、肌強直和(he)姿(zi)勢步態障礙,同時患者(zhe)可伴有抑郁、便秘和(he)睡眠障礙等非運動癥狀。
帕(pa)金(jin)森病(bing)的(de)(de)診斷主(zhu)要依靠病(bing)史、臨床癥狀(zhuang)及體(ti)征。一(yi)般的(de)(de)輔助檢(jian)查多(duo)無異(yi)常(chang)改變。藥物(wu)治(zhi)療是帕(pa)金(jin)森病(bing)最(zui)主(zhu)要的(de)(de)治(zhi)療手(shou)段。左旋多(duo)巴制(zhi)劑仍是最(zui)有效的(de)(de)藥物(wu)。手(shou)術治(zhi)療是藥物(wu)治(zhi)療的(de)(de)一(yi)種有效補充。康復治(zhi)療、心理(li)治(zhi)療及良(liang)好的(de)(de)護理(li)也能在一(yi)定程度上改善癥狀(zhuang)。
目前(qian)應用的(de)(de)治(zhi)療手(shou)段雖然只(zhi)能改善(shan)癥狀,不能阻止病(bing)(bing)情的(de)(de)進(jin)展(zhan),也(ye)無法治(zhi)愈疾病(bing)(bing),但(dan)有(you)效(xiao)的(de)(de)治(zhi)療能顯(xian)著(zhu)提高患(huan)者的(de)(de)生活質量。PD患(huan)者的(de)(de)預期壽(shou)命與普(pu)通人(ren)群無顯(xian)著(zhu)差異。
帕金(jin)森病的確切病因(yin)至今未明。遺傳因(yin)素、環境因(yin)素、年齡(ling)老化、氧化應激等均可(ke)能參與(yu)PD多巴(ba)胺(an)能神經元的變性死亡過程。
PD的發病率和患病率均隨年齡的增高而增加。PD多在60歲以上老年人發病(bing),這提示衰老與(yu)發病(bing)有關。資料表明隨年(nian)齡(ling)增長,正(zheng)常成年(nian)人(ren)腦內黑質多巴(ba)胺能神經(jing)元會(hui)漸(jian)進性減少。但65歲以上老年(nian)人(ren)中(zhong)PD的(de)患病(bing)率并不高,因此,年(nian)齡(ling)老化只是PD發病(bing)的(de)危險(xian)因素之一(yi)。
遺傳因素(su)(su)在PD發(fa)病(bing)機制中的作用越來越受到學者們的重視。自90年代后期第(di)一個帕(pa)金(jin)森(sen)病(bing)致病(bing)基因α-突觸核蛋(dan)白(α-synuclein,PARK1)的發(fa)現以來,目前至少有6個致病(bing)基因與家(jia)族性帕(pa)金(jin)森(sen)病(bing)相(xiang)關。但帕(pa)金(jin)森(sen)病(bing)中僅5~10%有家(jia)族史,大部分還是散發(fa)病(bing)例。遺傳因素(su)(su)也只是PD發(fa)病(bing)的因素(su)(su)之一。
20世紀80年代(dai)美國學(xue)(xue)者(zhe)(zhe)Langston等發現(xian)(xian)一(yi)些吸(xi)毒者(zhe)(zhe)會快速出現(xian)(xian)典(dian)型的(de)(de)帕金森病(bing)樣癥(zheng)狀,且對左旋多巴制(zhi)劑(ji)(ji)有(you)效。研(yan)究發現(xian)(xian),吸(xi)毒者(zhe)(zhe)吸(xi)食(shi)的(de)(de)合(he)成(cheng)海洛因中(zhong)含(han)有(you)一(yi)種1-甲基(ji)-4苯基(ji)-1,2,3,6-四氫吡(bi)啶(MPTP)的(de)(de)嗜神經毒性物質。在(zai)后續(xu)的(de)(de)研(yan)究中(zhong)人們(men)也證實了原(yuan)發性PD患者(zhe)(zhe)線粒體(ti)呼(hu)吸(xi)鏈復(fu)合(he)物I活性在(zai)黑質內有(you)選擇性的(de)(de)下降。一(yi)些除草劑(ji)(ji)、殺蟲劑(ji)(ji)的(de)(de)化學(xue)(xue)結(jie)構與MPTP相似。隨著MPTP的(de)(de)發現(xian)(xian),人們(men)意識到(dao)環(huan)境中(zhong)一(yi)些類(lei)似MPTP的(de)(de)化學(xue)(xue)物質有(you)可(ke)能(neng)是PD的(de)(de)致(zhi)病(bing)因素(su)之一(yi)。但是在(zai)眾多暴(bao)露于(yu)MPTP的(de)(de)吸(xi)毒者(zhe)(zhe)中(zhong)僅少數發病(bing),提示PD可(ke)能(neng)是多種因素(su)共(gong)同作用下的(de)(de)結(jie)果。
除了年齡老(lao)化、遺(yi)傳因素外(wai)(wai),腦外(wai)(wai)傷(shang)、吸煙(yan)、飲咖啡等因素也可(ke)(ke)能(neng)增(zeng)加或降低罹患(huan)PD的(de)(de)危險(xian)性。吸煙(yan)與PD的(de)(de)發(fa)生(sheng)呈(cheng)負相關,這在多項研究中均得到了一致的(de)(de)結論。咖啡因也具有類似(si)的(de)(de)保護(hu)作用。嚴重的(de)(de)腦外(wai)(wai)傷(shang)則(ze)可(ke)(ke)能(neng)增(zeng)加患(huan)PD的(de)(de)風(feng)險(xian)。
帕金森病(bing)突(tu)出(chu)的病(bing)理改變(bian)(bian)是中(zhong)腦(nao)黑(hei)質(zhi)多巴胺(dopamine, DA)能神經元(yuan)的變(bian)(bian)性死亡、紋狀(zhuang)體(ti)DA含量顯著(zhu)性減(jian)少以及黑(hei)質(zhi)殘存神經元(yuan)胞質(zhi)內出(chu)現嗜(shi)酸性包(bao)涵(han)體(ti),即(ji)路易小體(ti)(Lewy body)。
出現臨床(chuang)癥狀(zhuang)時(shi)黑質多巴胺(an)(an)能(neng)神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)元(yuan)死亡至少在(zai)50%以(yi)上,紋狀(zhuang)體DA含(han)量減少在(zai)80%以(yi)上。除多巴胺(an)(an)能(neng)系統外(wai),帕金森(sen)病患(huan)者的(de)非多巴胺(an)(an)能(neng)系統也有明(ming)顯(xian)的(de)受損。如Meynert基底核的(de)膽堿能(neng)神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)元(yuan),藍斑的(de)去甲腎(shen)上腺素能(neng)神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)元(yuan),腦(nao)干中(zhong)縫核的(de)5-羥色(se)胺(an)(an)能(neng)神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)元(yuan),以(yi)及大(da)腦(nao)皮質、腦(nao)干、脊髓、以(yi)及外(wai)周自主神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)系統的(de)神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)元(yuan)。
紋(wen)狀體(ti)多巴胺含量顯(xian)著下降(jiang)與(yu)帕金(jin)森病(bing)運(yun)動癥狀的(de)出(chu)現(xian)(xian)密切(qie)相關(guan)。中腦(nao)-邊緣系統和中腦(nao)-皮質系統多巴胺濃度的(de)顯(xian)著降(jiang)低與(yu)帕金(jin)森病(bing)患者(zhe)出(chu)現(xian)(xian)智能減退(tui)、情感障礙(ai)等(deng)密切(qie)相關(guan)。
帕(pa)金森病(bing)起(qi)病(bing)隱襲(xi),進展緩慢。首發癥狀(zhuang)通(tong)常是(shi)一側肢體的(de)震顫或活動(dong)笨拙,進而累及對側肢體。臨(lin)床上(shang)主(zhu)要表現為靜止性(xing)震顫、運(yun)(yun)動(dong)遲緩、肌強直和姿勢步(bu)態障礙。近(jin)年來人們越來越多的(de)注意到抑郁、便秘(mi)和睡眠障礙等(deng)非運(yun)(yun)動(dong)癥狀(zhuang)也是(shi)帕(pa)金森病(bing)患者(zhe)常見的(de)主(zhu)訴,它(ta)們對患者(zhe)生活質量的(de)影(ying)響甚至(zhi)超過運(yun)(yun)動(dong)癥狀(zhuang)。
約70%的老年人以震顫為(wei)首發癥狀,多始于(yu)一側上(shang)肢遠端,靜止(zhi)(zhi)時(shi)出現(xian)或明顯,隨(sui)意運動時(shi)減(jian)輕或停止(zhi)(zhi),精神緊張(zhang)時(shi)加(jia)(jia)劇,入(ru)睡后消失。手部靜止(zhi)(zhi)性震顫在行(xing)走時(shi)加(jia)(jia)重。典(dian)型(xing)的表現(xian)是頻率為(wei)4~6Hz的“搓丸樣”震顫。部分患者可合并(bing)姿勢(shi)性震顫。
檢(jian)查者(zhe)活(huo)動(dong)患(huan)者(zhe)的(de)(de)肢(zhi)(zhi)體、頸部或軀干時(shi)可覺察到(dao)有(you)明顯的(de)(de)阻(zu)力(li),這種阻(zu)力(li)的(de)(de)增加呈現(xian)各方向均勻(yun)一致的(de)(de)特點(dian),類似彎曲(qu)軟(ruan)鉛管(guan)(guan)的(de)(de)感(gan)覺,故(gu)稱為“鉛管(guan)(guan)樣強直”(lead-pipe rigidity)。患(huan)者(zhe)合并(bing)有(you)肢(zhi)(zhi)體震(zhen)顫時(shi),可在均勻(yun)阻(zu)力(li)中出現(xian)斷續停頓,如(ru)轉動(dong)齒輪(lun),故(gu)稱“齒輪(lun)樣強直” (cogwheel rigidity)。
運(yun)(yun)(yun)動(dong)(dong)(dong)遲(chi)緩指動(dong)(dong)(dong)作(zuo)(zuo)變(bian)(bian)慢(man),始動(dong)(dong)(dong)困難,主動(dong)(dong)(dong)運(yun)(yun)(yun)動(dong)(dong)(dong)喪失。患(huan)者的(de)(de)(de)(de)運(yun)(yun)(yun)動(dong)(dong)(dong)幅度(du)(du)會(hui)減(jian)少(shao),尤其是(shi)重(zhong)復運(yun)(yun)(yun)動(dong)(dong)(dong)時。根(gen)據受累部位的(de)(de)(de)(de)不(bu)同運(yun)(yun)(yun)動(dong)(dong)(dong)遲(chi)緩可表現(xian)在(zai)多個方面。面部表情(qing)動(dong)(dong)(dong)作(zuo)(zuo)減(jian)少(shao),瞬(shun)目(mu)減(jian)少(shao)稱為(wei)面具臉(lian)(masked face)。說話聲音單調低沉、吐字(zi)欠清。寫字(zi)可變(bian)(bian)慢(man)變(bian)(bian)小,稱為(wei)“小寫征”(micrographia)。洗漱、穿(chuan)衣和(he)其他精(jing)細動(dong)(dong)(dong)作(zuo)(zuo)可變(bian)(bian)的(de)(de)(de)(de)笨拙、不(bu)靈活。行走的(de)(de)(de)(de)速度(du)(du)變(bian)(bian)慢(man),常曳(ye)行,手臂擺動(dong)(dong)(dong)幅度(du)(du)會(hui)逐漸減(jian)少(shao)甚(shen)至消失。步距變(bian)(bian)小。因不(bu)能(neng)主動(dong)(dong)(dong)吞咽至唾液(ye)不(bu)能(neng)咽下而出(chu)現(xian)流涎。夜間(jian)可出(chu)現(xian)翻身困難。在(zai)疾(ji)病的(de)(de)(de)(de)早期,患(huan)者常常將運(yun)(yun)(yun)動(dong)(dong)(dong)遲(chi)緩誤認為(wei)是(shi)無力(li)(li),且常因一側肢體的(de)(de)(de)(de)酸脹無力(li)(li)而誤診(zhen)為(wei)腦血(xue)管(guan)疾(ji)病或(huo)頸椎病。因此(ci),當患(huan)者緩慢(man)出(chu)現(xian)一側肢體的(de)(de)(de)(de)無力(li)(li),且伴有肌張力(li)(li)的(de)(de)(de)(de)增高(gao)時應警惕(ti)帕(pa)金(jin)森(sen)病的(de)(de)(de)(de)可能(neng)。
姿(zi)勢反(fan)射消失(shi)往往在疾(ji)病的中晚期(qi)出(chu)現(xian)(xian),患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)不(bu)(bu)易維持身(shen)(shen)體(ti)的平(ping)衡,稍不(bu)(bu)平(ping)整(zheng)的路面即(ji)有可能(neng)跌倒。患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)典(dian)型的主(zhu)訴為(wei)(wei) “我(wo)很(hen)怕自己一個人(ren)(ren)走(zou)(zou)路,別人(ren)(ren)稍一碰我(wo)或(huo)(huo)(huo)路上(shang)有個小石子都能(neng)把我(wo)絆倒,最(zui)近我(wo)摔(shuai)了(le)好幾次(ci)了(le),以至于(yu)(yu)我(wo)現(xian)(xian)在走(zou)(zou)路很(hen)小心。”姿(zi)勢反(fan)射可通過后(hou)拉試驗來檢測。檢查者(zhe)(zhe)站在患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)的背(bei)后(hou),囑(zhu)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)做好準備后(hou)牽拉其雙肩(jian)。正常(chang)人(ren)(ren)能(neng)在后(hou)退(tui)一步之內恢復(fu)正常(chang)直立。而(er)姿(zi)勢反(fan)射消失(shi)的患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)往往要后(hou)退(tui)三步以上(shang)或(huo)(huo)(huo)是需人(ren)(ren)攙扶才(cai)能(neng)直立。PD患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)行(xing)(xing)(xing)走(zou)(zou)時(shi)常(chang)常(chang)會越(yue)走(zou)(zou)越(yue)快(kuai),不(bu)(bu)易至步,稱為(wei)(wei)慌張步態(festinating gait)。患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)典(dian)型的主(zhu)訴為(wei)(wei):“我(wo)經常(chang)越(yue)走(zou)(zou)越(yue)快(kuai),止(zhi)不(bu)(bu)住步。”晚期(qi)帕金森(sen)病患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)可出(chu)現(xian)(xian)凍結現(xian)(xian)象,表(biao)現(xian)(xian)為(wei)(wei)行(xing)(xing)(xing)走(zou)(zou)時(shi)突然出(chu)現(xian)(xian)短暫的不(bu)(bu)能(neng)邁步,雙足似(si)乎粘在地(di)上(shang),須(xu)停(ting)頓數秒鐘(zhong)后(hou)才(cai)能(neng)再(zai)繼續前行(xing)(xing)(xing)或(huo)(huo)(huo)無法再(zai)次(ci)啟動。凍結現(xian)(xian)象常(chang)見于(yu)(yu)開始行(xing)(xing)(xing)走(zou)(zou)時(shi)(始動困難),轉身(shen)(shen),接(jie)近目標時(shi),或(huo)(huo)(huo)擔心不(bu)(bu)能(neng)越(yue)過已知(zhi)的障礙物時(shi),如穿過旋轉門。
帕金森病(bing)患者除了震顫(zhan)和行動(dong)遲緩(huan)等(deng)運(yun)動(dong)癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)外,還可出現情(qing)緒低落(luo)、焦慮、睡眠障礙、認知障礙等(deng)非運(yun)動(dong)癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)。疲勞感也是帕金森病(bing)常見的非運(yun)動(dong)癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)。
帕金森(sen)疊加綜合(he)征包括多系統(tong)萎縮(suo)(MSA)、進行(xing)性(xing)核(he)上(shang)性(xing)麻(ma)痹(PSP)和(he)皮質基底節(jie)變性(xing)(CBD)等。在(zai)疾病(bing)早期(qi)即(ji)出(chu)現突(tu)出(chu)的語言和(he)步(bu)態障礙,姿(zi)勢不(bu)穩,中軸(zhou)肌(ji)張力(li)(li)明顯高于(yu)四肢(zhi),無(wu)靜止性(xing)震(zhen)顫(zhan),突(tu)出(chu)的自主神經功能障礙,對左旋多巴無(wu)反(fan)應或療(liao)效不(bu)持(chi)續均提(ti)示帕金森(sen)疊加綜合(he)征的可(ke)能。盡管上(shang)述線索有助于(yu)判定帕金森(sen)疊加綜合(he)征的診斷,但(dan)要明確(que)具體的亞型則較(jiao)困難(nan)。一般來說,存在(zai)突(tu)出(chu)的體位(wei)性(xing)低血壓或伴隨(sui)有小腦體征者多提(ti)示多系統(tong)萎縮(suo)。垂直注視麻(ma)痹,尤其是下視困難(nan),頸部過(guo)伸,早期(qi)跌倒多提(ti)示進行(xing)性(xing)核(he)上(shang)性(xing)麻(ma)痹。不(bu)對稱性(xing)的局(ju)限性(xing)肌(ji)張力(li)(li)增高,肌(ji)陣攣,失(shi)用,異己肢(zhi)現象(xiang)多提(ti)示皮質基底節(jie)變性(xing)。
此(ci)綜合(he)征是由藥物(wu)、感染、中毒(du)、腦(nao)卒中、外傷等(deng)明(ming)確的(de)(de)(de)病(bing)(bing)(bing)因所致。通過仔(zi)細的(de)(de)(de)詢(xun)問病(bing)(bing)(bing)史(shi)及相應的(de)(de)(de)實驗(yan)室檢查,此(ci)類疾(ji)病(bing)(bing)(bing)一般較(jiao)易與原(yuan)發性帕(pa)金森病(bing)(bing)(bing)鑒別(bie)。藥物(wu)是最(zui)常見的(de)(de)(de)導致繼(ji)發性帕(pa)金森綜合(he)征的(de)(de)(de)原(yuan)因。用(yong)于治療精神疾(ji)病(bing)(bing)(bing)的(de)(de)(de)神經安定(ding)劑(吩噻嗪類和丁酰苯類)是最(zui)常見的(de)(de)(de)致病(bing)(bing)(bing)藥物(wu)。需要注意(yi)的(de)(de)(de)是,有(you)時(shi)候我們也會使(shi)用(yong)這些(xie)藥物(wu)治療嘔吐等(deng)非精神類疾(ji)病(bing)(bing)(bing),如應用(yong)異丙(bing)嗪止吐。其他可引(yin)起或(huo)加重帕(pa)金森樣癥狀的(de)(de)(de)藥物(wu)包括利血(xue)平、氟桂利嗪、甲(jia)氧(yang)氯普胺(an)、鋰等(deng)。
此病(bing)(bing)隱襲(xi)起病(bing)(bing),進(jin)展很緩慢或(huo)(huo)長期緩解。約1/3患者有(you)家族史。震(zhen)顫(zhan)(zhan)是唯(wei)一的臨床癥狀,主要(yao)表現為姿勢性(xing)震(zhen)顫(zhan)(zhan)和動(dong)作性(xing)震(zhen)顫(zhan)(zhan),即身體保(bao)持某一姿勢或(huo)(huo)做動(dong)作時(shi)易于出(chu)現震(zhen)顫(zhan)(zhan)。震(zhen)顫(zhan)(zhan)常(chang)(chang)累(lei)及雙側肢體,頭部(bu)也較常(chang)(chang)受累(lei)。頻(pin)率為6~12Hz。情緒激動(dong)或(huo)(huo)緊張(zhang)時(shi)可加重,靜止(zhi)時(shi)減輕(qing)或(huo)(huo)消失(shi)。此病(bing)(bing)與(yu)帕(pa)金森病(bing)(bing)突出(chu)的不同在于特發(fa)性(xing)震(zhen)顫(zhan)(zhan)起病(bing)(bing)時(shi)多為雙側癥狀,不伴有(you)運(yun)動(dong)遲(chi)緩,無靜止(zhi)性(xing)震(zhen)顫(zhan)(zhan),疾病(bing)(bing)進(jin)展很慢,多有(you)家族史,有(you)相當一部(bu)分患者生活質量幾乎不受影響。
遺傳(chuan)變(bian)性性帕(pa)金森綜合征往(wang)往(wang)伴(ban)(ban)隨有(you)(you)(you)其他(ta)的(de)癥(zheng)狀和(he)體征,因(yin)此一(yi)般不(bu)難鑒別。如肝(gan)豆狀核變(bian)性可伴(ban)(ban)有(you)(you)(you)角膜色(se)素環和(he)肝(gan)功能損害。抑郁癥(zheng)患者可出(chu)現(xian)表情缺(que)乏(fa)、思維遲滯、運動減少,有(you)(you)(you)時易誤(wu)診(zhen)為(wei)帕(pa)金森病(bing),但抑郁癥(zheng)一(yi)般不(bu)伴(ban)(ban)有(you)(you)(you)靜(jing)止性震顫和(he)肌強直,對稱起病(bing),有(you)(you)(you)明顯的(de)情緒低落和(he)快感缺(que)乏(fa)可資鑒別。
綜合治療:藥物治療是帕金森病最主(zhu)要的治(zhi)療(liao)(liao)手段(duan)。左(zuo)旋多巴(ba)制劑(ji)仍(reng)是最有(you)效的藥(yao)物(wu)(wu)。手術治(zhi)療(liao)(liao)是藥(yao)物(wu)(wu)治(zhi)療(liao)(liao)的一種有(you)效補充。康(kang)復治(zhi)療(liao)(liao)、心理治(zhi)療(liao)(liao)及良好的護理也能(neng)在一定(ding)程(cheng)度上改善癥狀。目前應用的治(zhi)療(liao)(liao)手段(duan)主(zhu)要是改善癥狀,但尚不能(neng)阻止病情的進展。
用藥原則:用藥(yao)宜從小劑(ji)量(liang)開始(shi)逐漸加量(liang)。以較(jiao)小劑(ji)量(liang)達(da)到較(jiao)滿意療(liao)效(xiao),不求(qiu)全效(xiao)。用藥(yao)在(zai)遵循一般原則(ze)的(de)(de)(de)同時也應(ying)強調個(ge)體化。根(gen)據(ju)患者(zhe)的(de)(de)(de)病情、年(nian)齡、職業及經(jing)濟條件等(deng)因素采用最佳的(de)(de)(de)治療(liao)方案。藥(yao)物治療(liao)時不僅要控制癥(zheng)狀,也應(ying)盡(jin)量(liang)避免藥(yao)物副(fu)作用的(de)(de)(de)發生,并從長遠(yuan)的(de)(de)(de)角度出發盡(jin)量(liang)使患者(zhe)的(de)(de)(de)臨床癥(zheng)狀能得(de)到較(jiao)長期的(de)(de)(de)控制。
保護性治療:原則上(shang),帕金森病(bing)一旦確診就應(ying)及(ji)早予(yu)以保護性治療(liao)。目前臨(lin)床(chuang)上(shang)作為保護性治療(liao)的(de)(de)藥(yao)物(wu)主(zhu)要是單胺氧(yang)化(hua)酶(mei)B型(MAO-B)抑(yi)制劑(ji)。近年(nian)來研究表明,MAO-B抑(yi)制劑(ji)有可能延(yan)緩(huan)疾病(bing)的(de)(de)進展,但目前尚無定論。
癥狀性治療:
早期治療:疾病(bing)早(zao)(zao)期(qi)病(bing)情較輕,對日常(chang)生活或工作(zuo)尚無明(ming)顯影響時可暫(zan)緩用藥。若疾病(bing)影響患者的日常(chang)生活或工作(zuo)能力,或患者要(yao)求盡早(zao)(zao)控制癥狀(zhuang)時即應(ying)開(kai)始癥狀(zhuang)性治(zhi)療。
首選藥物原則:<65歲的患者且不伴智能減退可選擇:①非麥角類多巴胺受體(DR)激動劑;②MAO-B抑制劑;③金剛烷胺,若震顫明顯而其他抗PD藥物效果不佳則可選用抗膽堿能藥;④復方左旋多巴+兒茶酚-氧位-甲基轉移酶(COMT)抑制劑;⑤復方左旋多巴;④和⑤一般在①、②、③方案治療效果不佳時加用。但若因工作需要力求顯著改善運動癥狀,或出現認知功能減退則可首選④或⑤方案,或可小劑量應用①、②或③方案,同時小劑量合用⑤方案。≥65歲的患者或伴智能減退:首選復方左旋多巴,必要時可加用DR激動劑、MAO-B或COMT抑制劑。苯海索因有較多副作用盡可能不用,尤其老年男性患者,除非有嚴重震顫且對其它藥物療效不佳時。
中(zhong)期治(zhi)療(liao):早(zao)期首選DR激動劑、MAO-B抑制(zhi)(zhi)劑或金(jin)剛烷(wan)胺(an)/抗膽堿能(neng)(neng)藥(yao)物治(zhi)療(liao)的(de)患(huan)者,發(fa)展至(zhi)中(zhong)期階段,原有的(de)藥(yao)物不能(neng)(neng)很好的(de)控(kong)制(zhi)(zhi)癥狀時應添加(jia)復(fu)(fu)方(fang)左旋多(duo)巴治(zhi)療(liao);早(zao)期即選用低劑量(liang)復(fu)(fu)方(fang)左旋多(duo)巴治(zhi)療(liao)的(de)患(huan)者,至(zhi)中(zhong)期階段癥狀控(kong)制(zhi)(zhi)不理想時應適當加(jia)大劑量(liang)或添加(jia)DR激動劑、MAO—B抑制(zhi)(zhi)劑、金(jin)剛烷(wan)胺(an)或COMT抑制(zhi)(zhi)劑。
晚期(qi)治(zhi)療:晚期(qi)患者由(you)于疾病(bing)本身的(de)進展及運動并發(fa)癥(zheng)的(de)出(chu)現治(zhi)療相對復雜(za),處理也較困難。因此,在治(zhi)療之(zhi)初即應(ying)結合患者的(de)實際情況制定(ding)合理的(de)治(zhi)療方案,以期(qi)盡量延緩運動并發(fa)癥(zheng)的(de)出(chu)現,延長患者有效治(zhi)療的(de)時(shi)間窗。
抗膽堿能藥物:主(zhu)要(yao)是通(tong)過抑制腦內乙酰膽(dan)堿的活性,相應(ying)提高多巴胺效應(ying)。臨床常(chang)用的是鹽酸苯海索。此外(wai)有開(kai)馬君、苯甲(jia)托(tuo)品(pin)、東莨菪堿等。主(zhu)要(yao)適(shi)用于震顫(zhan)明顯且年齡較輕的患者(zhe)。老(lao)年患者(zhe)慎用,狹角(jiao)型青(qing)光眼(yan)及(ji)前(qian)列(lie)腺肥大(da)患者(zhe)禁用。
金剛烷胺:可促進多(duo)巴胺在(zai)神經末梢的合成和釋放,阻止其重(zhong)吸收。對少動、僵直、震顫均有輕度(du)改善作(zuo)用(yong),對異(yi)動癥可能有效。腎功能不全(quan)、癲癇、嚴重(zhong)胃潰瘍、肝病患者慎(shen)用(yong)。
單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑:通過不可逆地抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)腦內MAO-B,阻斷(duan)多(duo)(duo)巴(ba)胺的降解,相對(dui)增加(jia)多(duo)(duo)巴(ba)胺含量(liang)而達到(dao)治(zhi)療(liao)的目的。MAO-B抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑可單藥治(zhi)療(liao)新發、年輕的帕金森病患者(zhe),也可輔助復(fu)方左旋多(duo)(duo)巴(ba)治(zhi)療(liao)中(zhong)晚期(qi)患者(zhe)。它可能具有神經(jing)保(bao)護作用(yong),因(yin)此原則上推薦早(zao)期(qi)使用(yong)。MAO-B抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑包括(kuo)司來吉(ji)蘭和雷沙吉(ji)蘭。晚上使用(yong)易引起失眠,故建議早(zao)、中(zhong)服用(yong)。胃(wei)潰瘍者(zhe)慎(shen)用(yong),禁(jin)與5-羥色胺再(zai)攝取抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(SSRI)合用(yong)。
DR激動劑:可(ke)直接刺(ci)激(ji)多(duo)(duo)巴(ba)胺受體(ti)而發揮作(zuo)用。目前臨床常(chang)用的(de)是非麥角類(lei)DR激(ji)動(dong)劑(ji)(ji)(ji)(ji)。適用于早期(qi)帕金森病患者(zhe),也可(ke)與復方左旋(xuan)多(duo)(duo)巴(ba)聯(lian)用治療(liao)中晚期(qi)患者(zhe)。年輕患者(zhe)病程初期(qi)首(shou)選MAO-B抑制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)DR激(ji)動(dong)劑(ji)(ji)(ji)(ji)。激(ji)動(dong)劑(ji)(ji)(ji)(ji)均應從(cong)小(xiao)劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)開始,逐漸加(jia)量(liang)(liang)。使用激(ji)動(dong)劑(ji)(ji)(ji)(ji)癥(zheng)狀波動(dong)和異動(dong)癥(zheng)的(de)發生(sheng)率(lv)低,但體(ti)位性(xing)低血壓和精神癥(zheng)狀發生(sheng)率(lv)較高(gao)。常(chang)見的(de)副作(zuo)用包(bao)括胃腸(chang)道癥(zheng)狀,嗜(shi)睡,幻覺(jue)等。非麥角類(lei)DR激(ji)動(dong)劑(ji)(ji)(ji)(ji)有普拉克索、羅匹尼羅、吡貝地(di)爾、羅替戈汀(ting)和阿樸嗎啡。
復方左(zuo)(zuo)(zuo)旋(xuan)(xuan)多(duo)巴(ba)(ba)(ba)(包括(kuo)左(zuo)(zuo)(zuo)旋(xuan)(xuan)多(duo)巴(ba)(ba)(ba)/芐絲肼和(he)左(zuo)(zuo)(zuo)旋(xuan)(xuan)多(duo)巴(ba)(ba)(ba)/卡比多(duo)巴(ba)(ba)(ba)):左(zuo)(zuo)(zuo)旋(xuan)(xuan)多(duo)巴(ba)(ba)(ba)是多(duo)巴(ba)(ba)(ba)胺(an)的(de)(de)前體(ti)。外(wai)周(zhou)補充(chong)的(de)(de)左(zuo)(zuo)(zuo)旋(xuan)(xuan)多(duo)巴(ba)(ba)(ba)可(ke)通過血腦(nao)屏障(zhang),在腦(nao)內經多(duo)巴(ba)(ba)(ba)脫(tuo)羧(suo)酶(mei)的(de)(de)脫(tuo)羧(suo)轉變為多(duo)巴(ba)(ba)(ba)胺(an),從而發揮替代治療的(de)(de)作用。芐絲肼和(he)卡比多(duo)巴(ba)(ba)(ba)是外(wai)周(zhou)脫(tuo)羧(suo)酶(mei)抑制劑,可(ke)減少左(zuo)(zuo)(zuo)旋(xuan)(xuan)多(duo)巴(ba)(ba)(ba)在外(wai)周(zhou)的(de)(de)脫(tuo)羧(suo),增加(jia)左(zuo)(zuo)(zuo)旋(xuan)(xuan)多(duo)巴(ba)(ba)(ba)進入腦(nao)內的(de)(de)含量(liang)以(yi)及減少其外(wai)周(zhou)的(de)(de)副作用。
兒茶酚-氧(yang)位-甲基轉移酶(COMT)抑(yi)制(zhi)(zhi)劑:通過抑(yi)制(zhi)(zhi)COMT酶減少左旋多巴在(zai)外周(zhou)的代(dai)謝,從而增加(jia)腦(nao)內(nei)左旋多巴的含(han)量。COMT抑(yi)制(zhi)(zhi)劑包(bao)括恩他(ta)卡(ka)朋(peng)(peng)(peng)和托卡(ka)朋(peng)(peng)(peng)。帕(pa)金森病患(huan)者出現癥(zheng)狀波動(dong)時(shi)可(ke)(ke)加(jia)用COMT抑(yi)制(zhi)(zhi)劑以減少“關期”。恩他(ta)卡(ka)朋(peng)(peng)(peng)需(xu)與左旋多巴同(tong)(tong)時(shi)服用才(cai)能發揮作用。托卡(ka)朋(peng)(peng)(peng)第一劑與復方左旋多巴同(tong)(tong)服,此(ci)后(hou)間隔6h服用,可(ke)(ke)以單用。COMT抑(yi)制(zhi)(zhi)劑的副作用有腹瀉、頭痛(tong)、多汗(han)、口干(gan)、氨(an)基轉移酶升高、腹痛(tong)、尿色變黃(huang)等。托卡(ka)朋(peng)(peng)(peng)有可(ke)(ke)能導致肝功(gong)能損害,須嚴密監測肝功(gong)能,尤(you)其在(zai)用藥頭3個月。
運動(dong)(dong)(dong)并發癥(zheng)的(de)診斷與治療:中(zhong)晚期帕金森病患(huan)者(zhe)可出現(xian)(xian)運動(dong)(dong)(dong)并發癥(zheng),包括癥(zheng)狀(zhuang)波動(dong)(dong)(dong)和異動(dong)(dong)(dong)癥(zheng)。癥(zheng)狀(zhuang)波動(dong)(dong)(dong)(motor fluctuation)包括療效(xiao)減退(tui)(wearing-off)和“開-關”現(xian)(xian)象(on-off phenomenon)。療效(xiao)減退(tui)指每(mei)次(ci)用藥(yao)的(de)有效(xiao)作用時(shi)間縮短。患(huan)者(zhe)此時(shi)的(de)典型(xing)主(zhu)訴(su)為“藥(yao)物不(bu)像(xiang)以(yi)前那樣(yang)管事(shi)了(le),以(yi)前服一(yi)次(ci)藥(yao)能(neng)維持4小(xiao)時(shi),現(xian)(xian)在(zai)2個小(xiao)時(shi)藥(yao)就(jiu)過(guo)勁(jing)了(le)。” 此時(shi)可通過(guo)增加(jia)每(mei)日服藥(yao)次(ci)數或(huo)增加(jia)每(mei)次(ci)服藥(yao)劑(ji)量,或(huo)改用緩釋劑(ji),或(huo)加(jia)用其(qi)他輔助藥(yao)物。“開-關”現(xian)(xian)象表(biao)現(xian)(xian)為突(tu)然不(bu)能(neng)活動(dong)(dong)(dong)和突(tu)然行動(dong)(dong)(dong)自如,兩者(zhe)在(zai)幾分鐘至幾十分鐘內交替出現(xian)(xian)。多見于病情嚴重者(zhe),機制不(bu)明。患(huan)者(zhe)此時(shi)的(de)典型(xing)主(zhu)訴(su)為“以(yi)前每(mei)次(ci)服藥(yao)后大致什么時(shi)候藥(yao)效(xiao)消(xiao)失自己(ji)能(neng)估(gu)計出來,現(xian)(xian)在(zai)不(bu)行了(le),藥(yao)效(xiao)說沒就(jiu)沒了(le),很突(tu)然。即使自認為藥(yao)效(xiao)應該還在(zai)的(de)時(shi)候也(ye)會突(tu)然失效(xiao)”。一(yi)旦出現(xian)(xian)“開-關”現(xian)(xian)象,處理較困難。可采(cai)用微泵(beng)持續輸注左旋多巴甲酯、乙酯或(huo)DR激動(dong)(dong)(dong)劑(ji)。
運(yun)動(dong)(dong)并發(fa)癥(zheng)(zheng)的(de)(de)預防:運(yun)動(dong)(dong)并發(fa)癥(zheng)(zheng)的(de)(de)發(fa)生(sheng)不僅與長期應用左(zuo)(zuo)旋(xuan)(xuan)多巴制劑(ji)有(you)關,還與用藥(yao)的(de)(de)總(zong)量(liang)、發(fa)病(bing)(bing)年齡(ling)、病(bing)(bing)程密切相(xiang)關。用藥(yao)總(zong)量(liang)越大、用藥(yao)時間越長、發(fa)病(bing)(bing)年齡(ling)越輕、病(bing)(bing)程越長越易(yi)出現運(yun)動(dong)(dong)并發(fa)癥(zheng)(zheng)。發(fa)病(bing)(bing)年齡(ling)和(he)病(bing)(bing)程均是不可(ke)(ke)控(kong)的(de)(de)因素,因此通過(guo)優化(hua)左(zuo)(zuo)旋(xuan)(xuan)多巴的(de)(de)治療(liao)方案可(ke)(ke)盡量(liang)延(yan)緩(huan)(huan)(huan)運(yun)動(dong)(dong)并發(fa)癥(zheng)(zheng)的(de)(de)出現。新(xin)發(fa)的(de)(de)患者(zhe)首選MAO-B抑(yi)制劑(ji)或(huo)(huo)DR激動(dong)(dong)劑(ji)以推(tui)遲(chi)左(zuo)(zuo)旋(xuan)(xuan)多巴的(de)(de)應用;左(zuo)(zuo)旋(xuan)(xuan)多巴宜從小劑(ji)量(liang)開始,逐(zhu)漸(jian)緩(huan)(huan)(huan)慢加量(liang);癥(zheng)(zheng)狀的(de)(de)控(kong)制能(neng)滿足日常生(sheng)活需要即可(ke)(ke),不求全效;這些均能(neng)在一(yi)定程度上延(yan)緩(huan)(huan)(huan)運(yun)動(dong)(dong)并發(fa)癥(zheng)(zheng)的(de)(de)出現。但(dan)需要強(qiang)調的(de)(de)是,治療(liao)一(yi)定要個體化(hua),不能(neng)單(dan)純為(wei)了延(yan)緩(huan)(huan)(huan)運(yun)動(dong)(dong)并發(fa)癥(zheng)(zheng)的(de)(de)出現而刻意減少(shao)或(huo)(huo)不用左(zuo)(zuo)旋(xuan)(xuan)多巴制劑(ji)。
精神障礙的治療:帕金(jin)(jin)森病患(huan)者在疾病晚期(qi)可出(chu)現精神癥狀(zhuang)(zhuang),如(ru)幻覺(jue)(jue)、欣(xin)快(kuai)、錯覺(jue)(jue)等。而抗PD的藥物也可引起(qi)精神癥狀(zhuang)(zhuang),最常見的是鹽酸苯海(hai)索和金(jin)(jin)剛烷胺(an)。因(yin)此,當(dang)患(huan)者出(chu)現精神癥狀(zhuang)(zhuang)時首先(xian)考(kao)慮依次逐(zhu)漸減(jian)(jian)少或停用(yong)抗膽(dan)堿(jian)能藥、金(jin)(jin)剛烷胺(an)、司來吉蘭(lan)、DR激動劑、復方左旋多巴。對經藥物調整無效或因(yin)癥狀(zhuang)(zhuang)重(zhong)無法減(jian)(jian)停抗PD藥物者,可加用(yong)抗精神病藥物,如(ru)氯氮平(ping)、喹硫平(ping)等。出(chu)現認知障(zhang)礙的PD患(huan)者可加用(yong)膽(dan)堿(jian)酯酶抑制劑,如(ru)石杉堿(jian)甲(jia),多奈哌齊,卡巴拉汀。
自主神經功能障礙的治療:便秘的患者可(ke)(ke)增加飲水量、多進食富含(han)纖(xian)維的食物。同時(shi)也(ye)可(ke)(ke)減(jian)(jian)少抗膽堿(jian)能藥(yao)物的劑(ji)量或服(fu)用通便藥(yao)物。泌尿(niao)障礙的患者可(ke)(ke)減(jian)(jian)少晚(wan)餐后的攝(she)水量,也(ye)可(ke)(ke)試用奧昔布寧(ning)、莨菪堿(jian)等外周抗膽堿(jian)能藥(yao)。體(ti)位性低血壓患者應(ying)增加鹽和(he)水的攝(she)入量,可(ke)(ke)穿彈力(li)襪(wa),也(ye)可(ke)(ke)加用α-腎上腺(xian)素能激動劑(ji)米多君(jun)。
睡眠障礙:帕金森病患(huan)者可出現入睡(shui)(shui)(shui)(shui)困(kun)難、多夢、易(yi)醒、早醒等(deng)睡(shui)(shui)(shui)(shui)眠障(zhang)礙(ai)。若(ruo)(ruo)PD的(de)睡(shui)(shui)(shui)(shui)眠障(zhang)礙(ai)是由于夜(ye)(ye)間(jian)病情加重所(suo)致,可在(zai)晚上睡(shui)(shui)(shui)(shui)前加服左旋(xuan)多巴控釋(shi)劑。若(ruo)(ruo)患(huan)者夜(ye)(ye)間(jian)存在(zai)不安(an)腿綜合征影響睡(shui)(shui)(shui)(shui)眠可在(zai)睡(shui)(shui)(shui)(shui)前加用DR激動劑。若(ruo)(ruo)經調整抗PD藥物(wu)后仍無法改善睡(shui)(shui)(shui)(shui)眠時可選用鎮(zhen)靜安(an)眠藥。
手術(shu)(shu)方法(fa)主要有(you)(you)兩種,神(shen)(shen)經(jing)(jing)核毀(hui)損術(shu)(shu)和腦(nao)深部電刺激(ji)術(shu)(shu)(DBS)。神(shen)(shen)經(jing)(jing)核毀(hui)損術(shu)(shu)常用(yong)(yong)的靶點是丘(qiu)腦(nao)腹中(zhong)間核(Vim)和蒼白球腹后(hou)部(PVP)。以(yi)震顫為(wei)主的患(huan)者(zhe)多選(xuan)取丘(qiu)腦(nao)腹中(zhong)間核,以(yi)僵直為(wei)主的多選(xuan)取蒼白球腹后(hou)部作為(wei)靶點。神(shen)(shen)經(jing)(jing)核毀(hui)損術(shu)(shu)費用(yong)(yong)低(di),且也有(you)(you)一定療(liao)效(xiao)(xiao),因(yin)此在一些地方仍有(you)(you)應用(yong)(yong)。腦(nao)深部電刺激(ji)術(shu)(shu)因(yin)其微創、安(an)全、有(you)(you)效(xiao)(xiao),已作為(wei)手術(shu)(shu)治(zhi)療(liao)的首選(xuan)。帕金(jin)(jin)森病(bing)患(huan)者(zhe)出現明顯療(liao)效(xiao)(xiao)減(jian)退或異(yi)動癥(zheng),經(jing)(jing)藥(yao)物(wu)調(diao)整不能(neng)(neng)很好(hao)的改善癥(zheng)狀(zhuang)者(zhe)可考慮手術(shu)(shu)治(zhi)療(liao)。手術(shu)(shu)對肢體(ti)震顫和肌強直的效(xiao)(xiao)果較好(hao),而對中(zhong)軸癥(zheng)狀(zhuang)如姿(zi)勢(shi)步(bu)態異(yi)常、吞咽困(kun)難等功能(neng)(neng)無明顯改善。手術(shu)(shu)與藥(yao)物(wu)治(zhi)療(liao)一樣(yang),僅能(neng)(neng)改善癥(zheng)狀(zhuang),而不能(neng)(neng)根(gen)治(zhi)疾(ji)病(bing),也不能(neng)(neng)阻止疾(ji)病(bing)的進(jin)展。術(shu)(shu)后(hou)仍需服用(yong)(yong)藥(yao)物(wu),但可減(jian)少劑量。繼(ji)發性帕金(jin)(jin)森綜(zong)合(he)征和帕金(jin)(jin)森疊(die)加綜(zong)合(he)征患(huan)者(zhe)手術(shu)(shu)治(zhi)療(liao)無效(xiao)(xiao)。早期(qi)帕金(jin)(jin)森病(bing)患(huan)者(zhe),藥(yao)物(wu)治(zhi)療(liao)效(xiao)(xiao)果好(hao)的患(huan)者(zhe)不適(shi)宜過(guo)早手術(shu)(shu)。
目前尚(shang)無有(you)效的(de)(de)(de)(de)(de)預防措(cuo)施(shi)阻止疾病(bing)的(de)(de)(de)(de)(de)發(fa)生(sheng)和進(jin)展(zhan)。當患者出現(xian)(xian)臨床(chuang)癥(zheng)狀(zhuang)時黑質多巴胺能(neng)(neng)神經元(yuan)(yuan)死(si)亡至少在(zai)50%以(yi)(yi)上,紋狀(zhuang)體DA含量減(jian)少在(zai)80%以(yi)(yi)上。因此(ci),早(zao)期發(fa)現(xian)(xian)臨床(chuang)前患者,并(bing)采取有(you)效的(de)(de)(de)(de)(de)預防措(cuo)施(shi)阻止多巴胺能(neng)(neng)神經元(yuan)(yuan)的(de)(de)(de)(de)(de)變性死(si)亡,才能(neng)(neng)阻止疾病(bing)的(de)(de)(de)(de)(de)發(fa)生(sheng)與進(jin)展(zhan)。如何早(zao)期發(fa)現(xian)(xian)臨床(chuang)前患者已(yi)成為(wei)帕金森病(bing)研(yan)究領(ling)域的(de)(de)(de)(de)(de)熱點(dian)之(zhi)(zhi)一(yi)。基因突變以(yi)(yi)及快(kuai)速動眼睡眠(mian)行(xing)(xing)為(wei)障(zhang)礙、嗅覺(jue)減(jian)退等(deng)PD的(de)(de)(de)(de)(de)非運動癥(zheng)狀(zhuang)可(ke)出現(xian)(xian)在(zai)運動癥(zheng)狀(zhuang)出現(xian)(xian)之(zhi)(zhi)前數年,它們(men)可(ke)能(neng)(neng)是PD發(fa)生(sheng)的(de)(de)(de)(de)(de)早(zao)期生(sheng)物(wu)學標記物(wu)。多個生(sheng)物(wu)標記物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)累加有(you)可(ke)能(neng)(neng)增加罹患PD的(de)(de)(de)(de)(de)風險。有(you)關多巴胺能(neng)(neng)神經元(yuan)(yuan)的(de)(de)(de)(de)(de)保護性藥物(wu)目前尚(shang)在(zai)研(yan)究之(zhi)(zhi)中。流行(xing)(xing)病(bing)學證據顯示(shi)每(mei)天喝3杯綠(lv)茶可(ke)以(yi)(yi)降低患帕金森病(bing)的(de)(de)(de)(de)(de)風險。維生(sheng)素E、輔酶(mei)Q10以(yi)(yi)及魚油等(deng)可(ke)能(neng)(neng)對神經元(yuan)(yuan)有(you)一(yi)定的(de)(de)(de)(de)(de)保護作(zuo)用。
帕金(jin)森病患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)的(de)(de)飲食(shi)無特(te)殊要求(qiu)。服(fu)用(yong)左(zuo)旋多巴制劑的(de)(de)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)用(yong)藥應與進(jin)餐隔開,應餐前(qian)1小時或(huo)餐后1個(ge)半小時用(yong)藥。便秘的(de)(de)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)應多飲水、多進(jin)食(shi)富含纖維的(de)(de)食(shi)物。適當(dang)的(de)(de)運(yun)動(dong)對(dui)于患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)的(de)(de)功(gong)(gong)能恢復有一定的(de)(de)幫(bang)助。近來研究(jiu)表明,太極拳對(dui)于患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)的(de)(de)平衡功(gong)(gong)能有幫(bang)助。早期(qi)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)日常生(sheng)(sheng)活(huo)(huo)可自(zi)理,至中期(qi)多數患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)需(xu)要一定程度(du)的(de)(de)幫(bang)助。晚期(qi)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)日常生(sheng)(sheng)活(huo)(huo)需(xu)要照料。吞(tun)咽困難、飲水嗆咳的(de)(de)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)可給予鼻飼(si)飲食(shi)。長期(qi)臥(wo)床著應定期(qi)翻身拍背,以避免褥瘡和(he)墜積性肺炎(yan)的(de)(de)發生(sheng)(sheng)。尿失(shi)禁者(zhe)(zhe)需(xu)行(xing)導(dao)尿。
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