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結節(jie)性硬化癥（TSC）又稱Bourneville病，是一種常染色體顯性遺(yi)傳(chuan)的神經皮(pi)膚綜合征，也有散(san)發病例，多(duo)由外胚葉(xie)組織的器(qi)官發育異常，可出(chu)現腦、皮(pi)膚、周圍神經、腎等多(duo)器(qi)官受累，臨床特征是面部皮(pi)脂腺瘤、癲癇發作和智能減退(tui)。發病率約為(wei)1/6000活(huo)嬰，男女之比(bi)為(wei)2：1。

2018年5月11日，國家衛生健(jian)康委員會等5部門(men)聯合制定(ding)了(le)《第一批罕(han)見病目錄》，結節性硬化癥被(bei)收錄其中(zhong)。

病因

該病(bing)為遺傳(chuan)病(bing)，遺傳(chuan)方(fang)式為常(chang)染色體(ti)顯性遺傳(chuan)，家(jia)(jia)族性病(bing)例約占三分之(zhi)一，即(ji)由父(fu)母一方(fang)遺傳(chuan)而(er)來(lai)突變(bian)(bian)的TSC1或TSC2基(ji)因；散(san)(san)發(fa)病(bing)例約占三分之(zhi)二，即(ji)出生(sheng)時患(huan)者攜帶新突變(bian)(bian)的TSC1或TSC2基(ji)因，并無家(jia)(jia)族成員患(huan)病(bing)。家(jia)(jia)族性患(huan)者TSC1突變(bian)(bian)較為多見，而(er)散(san)(san)發(fa)性患(huan)者TSC2突變(bian)(bian)較常(chang)見。

臨床表現

根據受累部(bu)位不同(tong)，可有(you)不同(tong)表現。典型(xing)表現為面(mian)部(bu)皮(pi)脂(zhi)腺瘤、癲(dian)癇發作和智能減退。多(duo)(duo)于兒童期發病，男多(duo)(duo)于女。

1.皮膚損害

特(te)征是口鼻三角(jiao)區皮(pi)(pi)(pi)脂腺瘤(liu)(liu)，對稱蝶形分布(bu)，呈淡紅色(se)(se)(se)或紅褐(he)色(se)(se)(se)，為(wei)針(zhen)尖至蠶(can)豆大小的(de)堅硬蠟樣丘疹(zhen)，按之(zhi)稍(shao)褪色(se)(se)(se)。90%在(zai)4歲前出(chu)現，隨年齡增(zeng)長而(er)增(zeng)大，很少累(lei)及上唇。85%患(huan)者出(chu)生后就有3個(ge)以上1mm長樹葉形、卵圓形或不規則(ze)形色(se)(se)(se)素脫(tuo)失斑，在(zai)紫(zi)外(wai)燈下(xia)觀察尤為(wei)明(ming)顯(xian)，見(jian)于四肢及軀干。20%可在(zai)10歲以后出(chu)現腰骶區的(de)鯊魚皮(pi)(pi)(pi)斑，略(lve)高出(chu)正(zheng)常(chang)皮(pi)(pi)(pi)膚(fu)，局部皮(pi)(pi)(pi)膚(fu)增(zeng)厚粗糙，呈灰褐(he)色(se)(se)(se)或微棕色(se)(se)(se)斑塊。13%患(huan)者可表(biao)現甲(jia)床下(xia)纖(xian)維瘤(liu)(liu)，又稱Koenen腫(zhong)瘤(liu)(liu)，自(zi)指（趾(zhi)）甲(jia)溝處(chu)長出(chu)，趾(zhi)甲(jia)常(chang)見(jian)，多(duo)見(jian)于青春期，可為(wei)本病惟一(yi)皮(pi)(pi)(pi)損。其中3個(ge)以上的(de)色(se)(se)(se)素脫(tuo)失斑和甲(jia)床下(xia)纖(xian)維瘤(liu)(liu)是本病最特(te)征的(de)皮(pi)(pi)(pi)損。其他如咖啡牛奶斑、皮(pi)(pi)(pi)膚(fu)纖(xian)維瘤(liu)(liu)等(deng)均可見(jian)。

2.神(shen)經系統(tong)損害

（1）癲(dian)(dian)癇為(wei)本病的(de)主(zhu)要神(shen)經癥(zheng)狀，發病率占70%～90%，早自嬰(ying)(ying)幼兒(er)(er)期開始，發作(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)形式多樣，可自嬰(ying)(ying)兒(er)(er)痙攣癥(zheng)開始，至部分性(xing)(xing)局灶性(xing)(xing)或(huo)復(fu)雜性(xing)(xing)發作(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)、全面(mian)性(xing)(xing)大發作(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)。頻繁(fan)而持續的(de)癲(dian)(dian)癇發作(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)后(hou)可繼發違拗、固執等癲(dian)(dian)癇性(xing)(xing)人格(ge)障礙。若伴有(you)皮(pi)膚色素脫失可診斷為(wei)結節性(xing)(xing)硬(ying)化癥(zheng)，以后(hou)轉化為(wei)全面(mian)性(xing)(xing)、簡單部分性(xing)(xing)和(he)復(fu)雜部分性(xing)(xing)發作(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)，頻繁(fan)發作(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)者(zhe)多有(you)性(xing)(xing)格(ge)改變(bian)。

（2）智能(neng)減(jian)退(tui)多(duo)進(jin)行性加(jia)重，伴有情緒不穩、行為幼稚、易沖動和思維紊(wen)亂(luan)等精神(shen)癥狀，智能(neng)減(jian)退(tui)者幾乎都有癲(dian)癇(xian)發作，早發癲(dian)癇(xian)者易出(chu)現智能(neng)減(jian)退(tui)，癲(dian)癇(xian)發作伴高峰節律異常腦電圖者常有嚴重的智能(neng)障礙，部分患者可表現為孤獨癥。

（3）少數可(ke)有神經系(xi)統(tong)陽性體征(zheng)。如錐(zhui)體外系(xi)體征(zheng)或(huo)單癱、偏癱、截癱、腱反(fan)射亢進等，如室(shi)管(guan)膜下結節阻塞腦脊(ji)液循環通路或(huo)局部巨大結節、并發腫瘤等可(ke)引起顱內(nei)壓增高表(biao)現。

3.眼部癥狀

50%患者有視(shi)(shi)網膜(mo)膠質瘤，稱為晶(jing)體(ti)瘤。眼(yan)(yan)底檢查在眼(yan)(yan)球后(hou)極(ji)視(shi)(shi)乳頭或附近可見多個蟲卵樣或桑椹樣鈣化結節，或在視(shi)(shi)網膜(mo)周邊有黃白(bai)色環狀損害。此外尚可出現小眼(yan)(yan)球、突眼(yan)(yan)、青(qing)光眼(yan)(yan)、晶(jing)體(ti)混濁、白(bai)內障(zhang)、玻璃體(ti)出血、色素(su)性(xing)視(shi)(shi)網膜(mo)炎、視(shi)(shi)網膜(mo)出血和原(yuan)發(fa)性(xing)視(shi)(shi)神經萎縮。

4.腎臟病變

腎血(xue)(xue)管(guan)平滑(hua)肌脂肪瘤(liu)（AML）和腎囊腫(zhong)最(zui)常見，表(biao)現為無痛(tong)性血(xue)(xue)尿(niao)、蛋(dan)白尿(niao)、高血(xue)(xue)壓或腹部(bu)包塊(kuai)等(deng)，在TSC死(si)亡者中因腎臟疾(ji)病而夭(yao)折者約占27.5%，是(shi)該病死(si)亡的第二大原因。

5.心臟病變

47%～67%患(huan)者可出現心(xin)(xin)臟(zang)橫紋肌瘤，該腫瘤一般在(zai)新(xin)生兒期(qi)最大，隨年齡增(zeng)大而縮小至消失，可引起心(xin)(xin)力(li)衰竭，是本病嬰兒期(qi)最重(zhong)要(yao)的死亡原因，產前超聲最早(zao)能(neng)在(zai)妊(ren)娠22周時發(fa)現腫瘤，提示患(huan)TSC的可能(neng)為50%。

6.肺部病變

肺(fei)淋巴管肌瘤(liu)病（LAM）累及(ji)肺(fei)部(bu)常見于育(yu)齡女性(xing)患者，是結締組織(zhi)、平滑(hua)肌及(ji)血管過度生長形成網狀結節與多發性(xing)小囊性(xing)變，可出現(xian)氣短、咳(ke)嗽等肺(fei)心病、自(zi)發性(xing)氣胸(xiong)的(de)表現(xian)。

7.骨骼病變

骨(gu)(gu)(gu)質硬化(hua)，顱骨(gu)(gu)(gu)硬化(hua)癥最為(wei)常見，亦好發(fa)于(yu)指、趾骨(gu)(gu)(gu)，為(wei)骨(gu)(gu)(gu)小梁增生所致(zhi)；囊(nang)性變，全身骨(gu)(gu)(gu)骼均可受(shou)累，X線(xian)可發(fa)現；脊柱裂和多趾（指）畸形。

8.其他臟器

包括消化道、甲狀腺(xian)、甲狀旁腺(xian)、子宮、膀胱、腎(shen)上腺(xian)、乳(ru)腺(xian)、胸腺(xian)等均(jun)可能(neng)有受累，目前認為TSC除骨骼肌、松果體外可累及所有組織(zhi)器官。

檢查

1.頭顱平片

腦內(nei)結節性(xing)鈣(gai)化和因巨(ju)腦回(hui)而(er)導(dao)致(zhi)的巨(ju)腦回(hui)壓跡。

2.頭(tou)顱CT或MRI

平掃可見室(shi)管(guan)膜下腦(nao)室(shi)邊緣及大腦(nao)皮(pi)層(ceng)表面多個結(jie)(jie)節(jie)狀稍低(di)或等密度病灶，部分(fen)結(jie)(jie)節(jie)可顯(xian)示高密度鈣化，為雙側多發(fa)(fa)性，增(zeng)強呈普遍增(zeng)強，結(jie)(jie)節(jie)更清晰，可發(fa)(fa)現平掃不能顯(xian)示的結(jie)(jie)節(jie)。皮(pi)層(ceng)和小腦(nao)的結(jie)(jie)節(jie)有確(que)診(zhen)意義。

3.腦電圖

可(ke)見高幅失律和各種癲(dian)癇波。

4.腦脊液

正常。

5.腹部超聲

可見腎(shen)血管平滑肌脂肪瘤、腎(shen)囊腫、多(duo)囊腎(shen)。

6.超聲心動圖

新生兒(er)及嬰幼兒(er)易發現心臟(zang)橫紋肌瘤，腫瘤在最初三年內(nei)變(bian)小(xiao)過程顯著(zhu)，成年逐步消(xiao)失，故大齡(ling)兒(er)童及成人檢測陽性率低(di)。

7.心電圖

可發現(xian)心律失(shi)常，常見預激綜(zong)合征。

8.胸部X線

可(ke)發現肺部錯構瘤(liu)、氣胸等該病。

診斷

1.確診的TSC

2個(ge)主要指(zhi)征或一個(ge)主要指(zhi)征加上兩(liang)個(ge)次要指(zhi)征；

2.擬診(zhen)的TSC

1個主(zhu)要指(zhi)征(zheng)加上1個次要指(zhi)征(zheng)；

3.可能的TSC

1個主要指征或2個及以上次要指征。

4.主要指征

（1）面(mian)部血管纖維瘤(liu)或前額斑塊；

（2）非外傷性(xing)指（趾）甲(jia)或甲(jia)周纖維瘤；

（3）色(se)素減(jian)退斑（≧3）；

（4）鯊革(ge)樣(yang)皮疹（結締組織痣(zhi)）；

（5）多發性視(shi)網(wang)膜(mo)錯(cuo)構瘤結節；

（6）皮質結節(jie)；

（7）室管膜(mo)下結節；

（8）室管膜下巨細胞星(xing)形(xing)細胞瘤；

（9）單個或(huo)多發的心臟(zang)橫(heng)紋肌瘤(liu)；

（10）肺淋巴管性肌(ji)瘤病(bing)；

（11）腎血管平滑肌(ji)瘤。

5.次要指征

（1）多發性、隨(sui)機(ji)分布的牙釉(you)質凹(ao)陷；

（2）錯構瘤性(xing)直腸息肉（組織學證實）；

（3）骨囊腫(zhong)（放射學證(zheng)實）；

（4）腦(nao)白質放射(she)狀移行束（放射(she)學(xue)證實）；

（5）牙齦纖維瘤(liu)；

（6）非腎(shen)性錯構瘤(liu)（組(zu)織學證實）；

（7）視網膜(mo)色素缺失斑；

（8）Confetti皮損；

（9）多發性腎(shen)囊腫（組(zu)織學證實）。

6.備注

（1）若腦(nao)內皮質(zhi)(zhi)發育異常(chang)與腦(nao)白質(zhi)(zhi)移(yi)形束(shu)同時存在，只能算一個指征(zheng)；

（2）若肺淋(lin)巴管性肌瘤病與腎血管平滑肌瘤共存，則(ze)需(xu)有其他TSC指征才能確(que)診；

（3）腦白質(zhi)移形(xing)束與(yu)局灶(zao)皮質(zhi)發育異常常見于TSC患者，但因其常單(dan)獨出現且不具特異性，故只做為次要指征。

鑒別診斷

根據其多(duo)系統(tong)、多(duo)器官(guan)受累(lei)特點，需(xu)與(yu)其他(ta)累(lei)及皮膚(fu)、神經系統(tong)和眼的疾病(bing)(bing)鑒別，如神經纖維瘤病(bing)(bing)和腦面血(xue)管瘤病(bing)(bing)。在0.8%的新生兒中可發(fa)(fa)現色素減退斑(ban)，大多(duo)數并(bing)無(wu)醫學意義，其他(ta)一(yi)些疾病(bing)(bing)如白(bai)癜風、色素缺失(shi)痣部分白(bai)斑(ban)病(bing)(bing)及Vogt-Koyanagi-Harade綜合征也可有色素減退斑(ban)，需(xu)與(yu)TSC鑒別。有癲癇表(biao)現的患者需(xu)與(yu)原(yuan)發(fa)(fa)或繼發(fa)(fa)性癲癇鑒別。影像(xiang)學上需(xu)與(yu)腦囊蟲病(bing)(bing)鑒別。

治療

由(you)于(yu)(yu)(yu)TSC1和TSC2蛋(dan)白參(can)(can)與(yu)(yu)調節(jie)哺乳動(dong)物雷帕(pa)(pa)霉(mei)素靶(ba)蛋(dan)白（mTOR）激酶(mei)活性(xing)，因(yin)此考慮應用(yong)雷帕(pa)(pa)霉(mei)素治療TSC。雷帕(pa)(pa)霉(mei)素屬于(yu)(yu)(yu)大環(huan)內酯類抗生素，因(yin)抑制mTOR活性(xing)、參(can)(can)與(yu)(yu)調節(jie)細(xi)胞生長(chang)用(yong)于(yu)(yu)(yu)抗真菌治療，在(zai)器(qi)官(guan)移植術后(hou)也作為免疫調節(jie)藥物應用(yong)。

抗癲癇(xian)治療(liao)(liao)，早(zao)期控制癲癇(xian)發(fa)作(zuo)有(you)助于預防繼發(fa)的(de)(de)癲癇(xian)腦病和(he)認(ren)知行為(wei)損害，嬰(ying)兒痙攣癥的(de)(de)治療(liao)(liao)推薦個體化用藥方案，研(yan)究顯示氨己烯酸(suan)對(dui)73%的(de)(de)TSC嬰(ying)兒痙攣癥患者有(you)效(xiao)，TSC相關癲癇(xian)可能對(dui)多種抗癲癇(xian)藥效(xiao)果不佳，部分小樣本研(yan)究顯示外(wai)科(ke)手術治療(liao)(liao)可達到滿意效(xiao)果。

腎(shen)血管平滑肌(ji)脂肪(fang)瘤(liu)，腫瘤(liu)直徑大(da)于3.5cm～4.0cm時易發生出血而出現疼痛，此時有(you)干預(yu)指征，可行腎(shen)動(dong)脈(mo)栓塞或腎(shen)部(bu)分切除術。部(bu)分研究也證(zheng)實mTOR抑(yi)制劑對腎(shen)血管平滑肌(ji)脂肪(fang)瘤(liu)有(you)效，但FDA尚未批(pi)準(zhun)此適應證(zheng)。

肺淋(lin)巴(ba)管(guan)肌瘤病多見(jian)于育齡(ling)婦女(nv)，提(ti)示雌激素可(ke)能參與刺激肺部平(ping)滑(hua)肌細胞生(sheng)長(chang)。孕酮激素治療(liao)(liao)和/或卵(luan)巢切除術可(ke)減少雌激素產生(sheng)，但治療(liao)(liao)效(xiao)果個體差異(yi)較大(da)。也有研究顯示mTOR抑制(zhi)劑對肺淋(lin)巴(ba)管(guan)肌瘤病有效(xiao)，同樣(yang)FDA也尚(shang)未(wei)批準(zhun)此適應證。

其他對(dui)癥治(zhi)療(liao)包括脫水降顱壓，腦(nao)脊液循(xun)環受(shou)阻可行手術(shu)治(zhi)療(liao)，面部(bu)皮脂腺(xian)瘤可整(zheng)容(rong)治(zhi)療(liao)。

預后

目前尚缺乏(fa)有效手段治(zhi)愈疾病(bing)，也(ye)無法(fa)準確預(yu)測疾病(bing)的病(bing)程(cheng)(cheng)和嚴(yan)重程(cheng)(cheng)度，但經過(guo)嚴(yan)密(mi)的監測和適當的治(zhi)療，患者壽(shou)命可不(bu)受(shou)影響(xiang)。

參考文獻

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