結節(jie)性(xing)硬化(hua)癥(TSC)又(you)稱(cheng)Bourneville病,是一種常染色體(ti)顯性(xing)遺(yi)傳的神經皮(pi)(pi)膚綜合征(zheng),也有(you)散發病例,多(duo)由外(wai)胚(pei)葉組織的器(qi)官發育異常,可出現腦(nao)、皮(pi)(pi)膚、周圍神經、腎等多(duo)器(qi)官受累,臨(lin)床特征(zheng)是面部皮(pi)(pi)脂腺(xian)瘤(liu)、癲(dian)癇發作和智能減退。發病率(lv)約為(wei)1/6000活嬰,男女之比為(wei)2:1。
2018年5月11日,國家(jia)衛生健康(kang)委員會等5部門聯(lian)合制定了《第(di)一批罕見病目(mu)錄(lu)》,結節性硬化癥(zheng)被(bei)收錄(lu)其(qi)中(zhong)。
該病為(wei)遺(yi)傳病,遺(yi)傳方式為(wei)常染色(se)體顯性遺(yi)傳,家(jia)(jia)族(zu)(zu)性病例(li)約占三(san)分之(zhi)一,即(ji)由父母一方遺(yi)傳而來突(tu)(tu)變的TSC1或(huo)TSC2基(ji)因;散發病例(li)約占三(san)分之(zhi)二,即(ji)出生時(shi)患者(zhe)攜(xie)帶新突(tu)(tu)變的TSC1或(huo)TSC2基(ji)因,并無家(jia)(jia)族(zu)(zu)成員患病。家(jia)(jia)族(zu)(zu)性患者(zhe)TSC1突(tu)(tu)變較為(wei)多見,而散發性患者(zhe)TSC2突(tu)(tu)變較常見。
根據受累(lei)部位(wei)不同,可(ke)有(you)不同表現。典型表現為面部皮脂腺瘤、癲癇發作和智能減退。多(duo)于(yu)兒童期發病(bing),男多(duo)于(yu)女。
1.皮膚損害
特(te)征是口鼻三角(jiao)區(qu)皮(pi)脂腺瘤(liu)(liu),對稱(cheng)蝶形(xing)分布,呈淡紅色(se)(se)(se)或紅褐色(se)(se)(se),為針尖至蠶豆大小的(de)(de)(de)堅硬蠟樣丘疹,按之稍褪色(se)(se)(se)。90%在4歲前出現,隨年齡增(zeng)長(chang)(chang)而增(zeng)大,很少(shao)累及(ji)上(shang)唇。85%患(huan)者(zhe)(zhe)出生后(hou)就有(you)3個以(yi)(yi)上(shang)1mm長(chang)(chang)樹葉形(xing)、卵圓形(xing)或不規則(ze)形(xing)色(se)(se)(se)素脫(tuo)失斑,在紫外(wai)燈下觀察尤為明顯,見于(yu)四(si)肢及(ji)軀干。20%可(ke)在10歲以(yi)(yi)后(hou)出現腰骶(di)區(qu)的(de)(de)(de)鯊(sha)魚皮(pi)斑,略高出正(zheng)常皮(pi)膚(fu)(fu),局部(bu)皮(pi)膚(fu)(fu)增(zeng)厚粗糙,呈灰褐色(se)(se)(se)或微棕色(se)(se)(se)斑塊(kuai)。13%患(huan)者(zhe)(zhe)可(ke)表現甲床下纖(xian)維瘤(liu)(liu),又稱(cheng)Koenen腫(zhong)瘤(liu)(liu),自指(zhi)(趾)甲溝處(chu)長(chang)(chang)出,趾甲常見,多見于(yu)青春期(qi),可(ke)為本病惟一皮(pi)損。其中3個以(yi)(yi)上(shang)的(de)(de)(de)色(se)(se)(se)素脫(tuo)失斑和甲床下纖(xian)維瘤(liu)(liu)是本病最(zui)特(te)征的(de)(de)(de)皮(pi)損。其他(ta)如咖(ka)啡牛奶(nai)斑、皮(pi)膚(fu)(fu)纖(xian)維瘤(liu)(liu)等均可(ke)見。
2.神經(jing)系統損害(hai)
(1)癲癇為(wei)本病的主要神經(jing)癥狀,發(fa)(fa)(fa)病率(lv)占(zhan)70%~90%,早自嬰(ying)幼兒(er)(er)期(qi)開始,發(fa)(fa)(fa)作(zuo)(zuo)形式多樣(yang),可自嬰(ying)兒(er)(er)痙攣癥開始,至部(bu)(bu)分(fen)性(xing)局灶性(xing)或(huo)復雜(za)性(xing)發(fa)(fa)(fa)作(zuo)(zuo)、全(quan)面(mian)性(xing)大(da)發(fa)(fa)(fa)作(zuo)(zuo)。頻繁而持(chi)續(xu)的癲癇發(fa)(fa)(fa)作(zuo)(zuo)后可繼發(fa)(fa)(fa)違(wei)拗、固執等癲癇性(xing)人格障礙。若伴(ban)有皮膚色素脫失可診斷為(wei)結節性(xing)硬化(hua)癥,以后轉化(hua)為(wei)全(quan)面(mian)性(xing)、簡單部(bu)(bu)分(fen)性(xing)和復雜(za)部(bu)(bu)分(fen)性(xing)發(fa)(fa)(fa)作(zuo)(zuo),頻繁發(fa)(fa)(fa)作(zuo)(zuo)者多有性(xing)格改(gai)變(bian)。
(2)智(zhi)能減退(tui)(tui)多進(jin)行性加重,伴有情緒不穩、行為幼稚、易沖動和(he)思維紊亂等精神癥狀,智(zhi)能減退(tui)(tui)者(zhe)(zhe)幾乎都有癲癇(xian)發(fa)作,早發(fa)癲癇(xian)者(zhe)(zhe)易出現智(zhi)能減退(tui)(tui),癲癇(xian)發(fa)作伴高峰節律異常(chang)腦電圖者(zhe)(zhe)常(chang)有嚴重的智(zhi)能障(zhang)礙,部分(fen)患者(zhe)(zhe)可表現為孤獨癥。
(3)少(shao)數可(ke)(ke)有神經(jing)系統陽性體(ti)(ti)征。如錐體(ti)(ti)外(wai)系體(ti)(ti)征或單癱、偏癱、截癱、腱(jian)反(fan)射(she)亢進等,如室管(guan)膜(mo)下結節阻塞腦脊液循環通(tong)路(lu)或局部巨大(da)結節、并發腫瘤(liu)等可(ke)(ke)引起顱內壓增高(gao)表現。
3.眼部癥狀
50%患者有視(shi)(shi)網(wang)(wang)膜(mo)膠質瘤,稱為晶體(ti)瘤。眼底檢查(cha)在眼球后(hou)極(ji)視(shi)(shi)乳頭或(huo)附近可(ke)見多(duo)個蟲卵樣或(huo)桑椹樣鈣化結節,或(huo)在視(shi)(shi)網(wang)(wang)膜(mo)周邊(bian)有黃白色(se)(se)環狀損害。此(ci)外尚可(ke)出現(xian)小眼球、突(tu)眼、青光眼、晶體(ti)混濁、白內(nei)障、玻璃體(ti)出血(xue)、色(se)(se)素(su)性視(shi)(shi)網(wang)(wang)膜(mo)炎、視(shi)(shi)網(wang)(wang)膜(mo)出血(xue)和(he)原發性視(shi)(shi)神經萎縮。
4.腎臟病變
腎(shen)血管平滑肌(ji)脂(zhi)肪(fang)瘤(AML)和腎(shen)囊腫最(zui)常見,表現(xian)為無痛(tong)性血尿、蛋白尿、高血壓(ya)或腹(fu)部包塊等,在TSC死(si)亡(wang)者中因腎(shen)臟(zang)疾病而夭折者約占27.5%,是該病死(si)亡(wang)的第二大原因。
5.心臟病變
47%~67%患(huan)者(zhe)可出現(xian)心臟橫紋肌(ji)瘤,該(gai)腫瘤一般(ban)在(zai)(zai)新生(sheng)兒期最大,隨年齡(ling)增大而縮(suo)小至(zhi)消失,可引起心力衰竭,是本病嬰兒期最重要(yao)的死亡原因,產(chan)前超聲最早(zao)能在(zai)(zai)妊娠22周時(shi)發(fa)現(xian)腫瘤,提示患(huan)TSC的可能為(wei)50%。
6.肺部病變
肺(fei)淋巴管(guan)肌瘤病(LAM)累(lei)及肺(fei)部常見于育齡女性患者,是(shi)結締組織、平滑肌及血管(guan)過度(du)生(sheng)長形成網狀(zhuang)結節(jie)與多(duo)發性小囊性變,可出現氣短(duan)、咳(ke)嗽(sou)等肺(fei)心病、自發性氣胸的表現。
7.骨骼病變
骨(gu)質(zhi)硬(ying)化,顱(lu)骨(gu)硬(ying)化癥最(zui)為(wei)常見,亦好發于指、趾骨(gu),為(wei)骨(gu)小梁(liang)增生所致(zhi);囊(nang)性變,全身(shen)骨(gu)骼均可受累,X線可發現;脊柱裂和多(duo)趾(指)畸形。
8.其他臟器
包括消化道、甲(jia)狀腺(xian)、甲(jia)狀旁腺(xian)、子宮、膀胱、腎上(shang)腺(xian)、乳腺(xian)、胸(xiong)腺(xian)等均可能有(you)受累,目前認(ren)為TSC除骨骼肌、松(song)果體外可累及所(suo)有(you)組織器(qi)官。
1.頭顱平片
腦內結節(jie)性鈣化和因巨(ju)腦回而導致的巨(ju)腦回壓跡。
2.頭顱CT或(huo)MRI
平(ping)掃可(ke)見室(shi)管膜下腦室(shi)邊緣及(ji)大腦皮層表面多個結(jie)節(jie)狀稍低或等密(mi)度病灶,部分結(jie)節(jie)可(ke)顯(xian)示高密(mi)度鈣化(hua),為(wei)雙側多發性(xing),增強呈普遍(bian)增強,結(jie)節(jie)更清晰(xi),可(ke)發現平(ping)掃不(bu)能顯(xian)示的結(jie)節(jie)。皮層和小腦的結(jie)節(jie)有確診(zhen)意義(yi)。
3.腦電圖
可見高幅失律和各種(zhong)癲癇波。
4.腦脊液
正常。
5.腹部超聲
可見腎(shen)血管平滑肌脂(zhi)肪(fang)瘤、腎(shen)囊(nang)腫、多囊(nang)腎(shen)。
6.超聲心動圖
新(xin)生(sheng)兒及嬰(ying)幼兒易發現心臟橫紋肌瘤,腫(zhong)瘤在(zai)最(zui)初三年內變小過程顯(xian)著,成(cheng)年逐步消失,故大齡兒童(tong)及成(cheng)人檢測陽性率低。
7.心電圖
可發現心(xin)律失常,常見預(yu)激(ji)綜合征。
8.胸部X線
可發現肺(fei)部錯構(gou)瘤、氣胸等該病。
1.確診(zhen)的TSC
2個主要(yao)指征或一個主要(yao)指征加上兩(liang)個次要(yao)指征;
2.擬(ni)診的TSC
1個(ge)主要(yao)指征加(jia)上1個(ge)次要(yao)指征;
3.可能的(de)TSC
1個主要指(zhi)征或(huo)2個及以(yi)上(shang)次要指(zhi)征。
4.主要指征
(1)面部血(xue)管纖維(wei)瘤或前額斑塊;
(2)非(fei)外(wai)傷性指(zhi)(趾)甲或甲周纖維(wei)瘤;
(3)色素減(jian)退斑(ban)(≧3);
(4)鯊革樣皮(pi)疹(結(jie)締(di)組織痣);
(5)多發性(xing)視網膜(mo)錯(cuo)構瘤結節(jie);
(6)皮質結節;
(7)室管(guan)膜(mo)下結節;
(8)室管(guan)膜下巨細胞星形細胞瘤;
(9)單個或多發的心臟橫紋肌(ji)瘤(liu);
(10)肺淋巴管性肌(ji)瘤(liu)病;
(11)腎(shen)血(xue)管平滑肌(ji)瘤。
5.次要指征
(1)多發(fa)性、隨(sui)機分布的牙釉質凹陷;
(2)錯(cuo)構(gou)瘤性直腸(chang)息肉(組織(zhi)學證實(shi));
(3)骨囊腫(放射學證實);
(4)腦白質放射狀移(yi)行束(放射學證實);
(5)牙齦纖(xian)維瘤;
(6)非腎性錯(cuo)構瘤(組織學證實);
(7)視網膜色素缺失斑(ban);
(8)Confetti皮損;
(9)多(duo)發性腎囊腫(組織學證實)。
6.備注
(1)若腦內皮(pi)質發(fa)育異常(chang)與腦白質移形(xing)束同時存(cun)在,只能(neng)算(suan)一個(ge)指征(zheng);
(2)若肺淋巴管(guan)性肌瘤病(bing)與腎血管(guan)平滑肌瘤共存,則需有其他TSC指征才能確診;
(3)腦白質(zhi)移(yi)形束(shu)與(yu)局灶皮質(zhi)發育異常(chang)(chang)常(chang)(chang)見于(yu)TSC患者,但因其常(chang)(chang)單獨出現且不具特異性,故只做為次要指征。
根據其多系統、多器(qi)官受累(lei)特點(dian),需(xu)與(yu)(yu)其他(ta)累(lei)及皮膚、神(shen)(shen)經系統和眼(yan)的(de)疾病(bing)鑒(jian)(jian)別(bie)(bie)(bie),如神(shen)(shen)經纖維瘤病(bing)和腦面(mian)血管(guan)瘤病(bing)。在(zai)0.8%的(de)新生兒中可發現色素減(jian)退(tui)斑,大多數并無醫學意(yi)義(yi),其他(ta)一(yi)些疾病(bing)如白癜(dian)風(feng)、色素缺(que)失痣部分白斑病(bing)及Vogt-Koyanagi-Harade綜合(he)征也可有色素減(jian)退(tui)斑,需(xu)與(yu)(yu)TSC鑒(jian)(jian)別(bie)(bie)(bie)。有癲癇(xian)表現的(de)患者需(xu)與(yu)(yu)原發或繼發性(xing)癲癇(xian)鑒(jian)(jian)別(bie)(bie)(bie)。影(ying)像學上需(xu)與(yu)(yu)腦囊(nang)蟲(chong)病(bing)鑒(jian)(jian)別(bie)(bie)(bie)。
由(you)于(yu)TSC1和TSC2蛋白參與(yu)調(diao)節哺乳(ru)動物雷(lei)帕(pa)(pa)霉(mei)素(su)(su)靶蛋白(mTOR)激酶(mei)活性,因此考(kao)慮應(ying)用雷(lei)帕(pa)(pa)霉(mei)素(su)(su)治療TSC。雷(lei)帕(pa)(pa)霉(mei)素(su)(su)屬于(yu)大(da)環內酯(zhi)類抗生素(su)(su),因抑制(zhi)mTOR活性、參與(yu)調(diao)節細(xi)胞生長用于(yu)抗真菌治療,在器官(guan)移植術后也作為免疫調(diao)節藥物應(ying)用。
抗癲癇治療,早期控制癲癇發作有助于(yu)預防繼發的癲癇腦(nao)病和認知行為損害(hai),嬰兒(er)痙(jing)(jing)攣癥的治療推薦個體化用藥(yao)方案,研究(jiu)顯(xian)示(shi)氨己烯酸對73%的TSC嬰兒(er)痙(jing)(jing)攣癥患(huan)者有效,TSC相關(guan)癲癇可(ke)能對多種抗癲癇藥(yao)效果(guo)不佳(jia),部分小樣本研究(jiu)顯(xian)示(shi)外科手術治療可(ke)達到滿意(yi)效果(guo)。
腎血(xue)管(guan)平(ping)滑(hua)肌脂(zhi)(zhi)肪(fang)(fang)瘤,腫瘤直(zhi)徑大(da)于3.5cm~4.0cm時易發生出血(xue)而(er)出現疼痛,此時有(you)干預(yu)指征,可行腎動脈栓塞或腎部分切(qie)除術。部分研(yan)究也證實mTOR抑制劑對腎血(xue)管(guan)平(ping)滑(hua)肌脂(zhi)(zhi)肪(fang)(fang)瘤有(you)效,但FDA尚未批準此適應證。
肺(fei)淋巴管肌(ji)瘤病多見于育齡(ling)婦(fu)女,提示雌激(ji)(ji)素可(ke)能(neng)參(can)與刺(ci)激(ji)(ji)肺(fei)部平滑肌(ji)細胞生長。孕酮(tong)激(ji)(ji)素治(zhi)(zhi)療和(he)/或卵巢切除術可(ke)減少(shao)雌激(ji)(ji)素產生,但治(zhi)(zhi)療效果(guo)個體(ti)差異較大。也有研(yan)究顯(xian)示mTOR抑制劑對肺(fei)淋巴管肌(ji)瘤病有效,同樣FDA也尚未(wei)批(pi)準此適應證(zheng)。
其他對癥治療(liao)包(bao)括脫水降(jiang)顱壓,腦脊(ji)液循環受阻(zu)可行手術治療(liao),面部(bu)皮脂腺瘤可整容治療(liao)。
目前尚缺乏有效手段(duan)治(zhi)愈疾病,也(ye)無(wu)法準確預測疾病的病程(cheng)和嚴重程(cheng)度,但經(jing)過嚴密(mi)的監測和適當(dang)的治(zhi)療,患者(zhe)壽命(ming)可不受(shou)影響。
參考文獻
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