珠(zhu)蛋白(bai)生(sheng)成(cheng)(cheng)障礙性(xing)(xing)貧(pin)(pin)血(xue)(xue)原名地中(zhong)海(hai)貧(pin)(pin)血(xue)(xue)又稱海(hai)洋性(xing)(xing)貧(pin)(pin)血(xue)(xue),是(shi)一(yi)(yi)組(zu)遺傳性(xing)(xing)溶血(xue)(xue)性(xing)(xing)貧(pin)(pin)血(xue)(xue)疾病。由(you)于遺傳的(de)(de)基因缺陷致使血(xue)(xue)紅蛋白(bai)中(zhong)一(yi)(yi)種(zhong)(zhong)或(huo)一(yi)(yi)種(zhong)(zhong)以上珠(zhu)蛋白(bai)鏈(lian)合成(cheng)(cheng)缺如或(huo)不足所導致的(de)(de)貧(pin)(pin)血(xue)(xue)或(huo)病理狀(zhuang)態。緣于基因缺陷的(de)(de)復雜性(xing)(xing)與多樣(yang)性(xing)(xing),使缺乏(fa)的(de)(de)珠(zhu)蛋白(bai)鏈(lian)類型(xing)、數量及臨床癥狀(zhuang)變異性(xing)(xing)較大。根(gen)據所缺乏(fa)的(de)(de)珠(zhu)蛋白(bai)鏈(lian)種(zhong)(zhong)類及缺乏(fa)程度予以命名和(he)分類。
本病廣泛(fan)分布于世界許(xu)多地(di)區,東南亞即(ji)為高發區之(zhi)一。我(wo)國廣東、廣西、四川多見(jian),長(chang)江以南各省區有散發病例,北方則少見(jian)。
珠(zhu)蛋(dan)(dan)白鏈(lian)的(de)分子結構及合(he)成(cheng)是(shi)由基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)決定的(de)。γ、δ、ε和β珠(zhu)蛋(dan)(dan)白基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)組(zu)成(cheng)“β基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)族(zu)”,ζ和α珠(zhu)蛋(dan)(dan)白組(zu)成(cheng)“α基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)族(zu)”。正常人(ren)自(zi)父母(mu)(mu)雙(shuang)方各(ge)繼承2個(ge)(ge)α珠(zhu)蛋(dan)(dan)白基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)(αα/αα)合(he)成(cheng)足(zu)夠的(de)α珠(zhu)蛋(dan)(dan)白鏈(lian);自(zi)父母(mu)(mu)雙(shuang)方各(ge)繼承1個(ge)(ge)β珠(zhu)蛋(dan)(dan)白基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)合(he)成(cheng)足(zu)夠的(de)β珠(zhu)蛋(dan)(dan)白鏈(lian)。由于珠(zhu)蛋(dan)(dan)白基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)的(de)缺失或點(dian)突變(bian),肽(tai)鏈(lian)合(he)成(cheng)障礙(ai)導致發病。地(di)中海貧血分為α型(xing)、β型(xing)、δβ型(xing)和δ型(xing)4種,其中以β和α地(di)中海貧血較為常見。
1.β珠蛋白(bai)生成障礙性貧血(xue)(β地中海貧血(xue))
β珠(zhu)蛋白生(sheng)成障礙(ai)性貧血(xue)(簡(jian)稱β地貧)的(de)發生(sheng)的(de)分子病理(li)相當復雜(za),已知有100種(zhong)以上(shang)的(de)β基(ji)因(yin)突變,主(zhu)要是由(you)于基(ji)因(yin)的(de)點突變,少數為基(ji)因(yin)缺失。
2.α珠(zhu)蛋白生成障礙性貧(pin)血(xue)(α地(di)中海貧(pin)血(xue))
大多數α珠蛋(dan)(dan)白生成(cheng)障礙(ai)性貧血(地(di)中海貧血)(簡稱α地(di)貧)是由于(yu)α珠蛋(dan)(dan)白基因(yin)(yin)的缺(que)失所(suo)致(zhi),少數由基因(yin)(yin)點突變造成(cheng)。白基因(yin)(yin)的缺(que)失所(suo)致(zhi),少數由基因(yin)(yin)點突變造成(cheng)。
根據病情輕重的不(bu)同(tong),分(fen)為以下3型(xing)。
1.重型
出生數日即出現(xian)貧血、肝(gan)脾腫(zhong)大(da)進(jin)行(xing)性加重(zhong),黃疸,并(bing)有發(fa)育不良,其(qi)特(te)殊(shu)表現(xian)有:頭(tou)大(da)、眼距增寬、馬鞍(an)鼻、前額突(tu)出、兩頰突(tu)出,其(qi)典(dian)型(xing)的表現(xian)是臀(tun)狀(zhuang)頭(tou),長骨(gu)可(ke)骨(gu)折。骨(gu)骼改變是骨(gu)髓(sui)造血功能亢進(jin)、骨(gu)髓(sui)腔變寬、皮(pi)質變薄所致。少數患者在肋骨(gu)及脊椎之間發(fa)生胸(xiong)腔腫(zhong)塊,亦可(ke)見膽石癥(zheng)、下肢潰(kui)瘍。
2.中間型
輕(qing)度至(zhi)中(zhong)度貧血,患者大(da)多(duo)可存(cun)活至(zhi)成年(nian)。
3.輕型
輕(qing)度貧血或無癥狀(zhuang),一般在(zai)調查家族史時發現。
1.β珠蛋白生成障礙(ai)性貧血(地(di)中海貧血)
(1)重型 外周(zhou)(zhou)血象(xiang)呈(cheng)小(xiao)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)低色素性貧血,紅(hong)(hong)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)大小(xiao)不等(deng)(deng),中央淺染區擴大,出(chu)現異形(xing)、靶形(xing)、碎(sui)片紅(hong)(hong)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)和有核紅(hong)(hong)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)、點(dian)彩紅(hong)(hong)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)、嗜多染性紅(hong)(hong)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)、豪(hao)-周(zhou)(zhou)氏小(xiao)體等(deng)(deng);網(wang)織紅(hong)(hong)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)正常(chang)或增(zeng)高。骨髓象(xiang)呈(cheng)紅(hong)(hong)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)系統增(zeng)生明(ming)顯(xian)活躍,以中、晚幼紅(hong)(hong)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)占多數,成熟紅(hong)(hong)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)改變與外周(zhou)(zhou)血相(xiang)同。紅(hong)(hong)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)滲透脆性明(ming)顯(xian)減低。HbF含量明(ming)顯(xian)增(zeng)高,大多>0.40,這是診斷重型β地貧的重要依據。顱(lu)骨X線(xian)片可見顱(lu)骨內外板變薄(bo),板障增(zeng)寬,在骨皮質間(jian)出(chu)現垂(chui)直短發樣(yang)骨刺。
(2)輕型 成(cheng)熟(shu)紅細胞有(you)輕度形態(tai)改變,紅細胞滲透脆性正常或減低,血紅蛋白電泳(yong)顯示HbA2含(han)量(liang)增(zeng)高(0.035~0.060),這是本型的特點(dian)。HbF含(han)量(liang)正常。
(3)中間型 外周血象和骨(gu)髓象的改變如重型,紅細(xi)胞滲透脆性減低,HbF含(han)量(liang)為0.40~0.80,HbA2含(han)量(liang)正常或(huo)增高。
2.α珠(zhu)蛋白(bai)生成(cheng)障礙(ai)性貧血(地中海貧血)
(1)靜止(zhi)型(xing) 紅細胞形態正常,出生時臍帶血中Hb Bart's含量為0.01~0.02,但3個月后(hou)即消失。
(2)輕(qing)(qing)型 紅細胞形(xing)態(tai)有輕(qing)(qing)度改變,如(ru)大小(xiao)不等、中央淺染、異形(xing)等;紅紐胞滲透(tou)脆性(xing)降低(di);變性(xing)珠蛋白小(xiao)體陽性(xing);HbA2和HbF含量正(zheng)常或稍低(di)。患(huan)兒臍血(xue)Hb Bart's含量為0.034~0.140,于生(sheng)后6個(ge)月時完全消(xiao)失。
(3)中間型 外(wai)周血象和骨髓象的改變類似重型β地(di)貧;紅細胞滲透(tou)脆性減低(di);變性珠蛋白小體(ti)陽性;HbA2及HbF含量正常。出(chu)生(sheng)時(shi)血液中含有(you)約0.25Hb Bart's及少量HbH;隨年齡增長,HbH逐漸取代HbBart's,其含量為0.024~0.44。包涵體(ti)生(sheng)成試驗陽性。
(4)重型 外(wai)周血(xue)成熟紅細(xi)胞(bao)形態改變(bian)如重型β地貧,有(you)核紅細(xi)胞(bao)計數和網織紅細(xi)胞(bao)計數明顯增高。血(xue)紅蛋白(bai)中幾乎全(quan)是Hb Bart's,或同時有(you)少(shao)量HbH,無HbA、HbA2和HbF。
根據(ju)臨床特點和實(shi)驗室檢查,結合陽性(xing)家族史,一般可(ke)(ke)作出(chu)診斷。有(you)條件時可(ke)(ke)作基(ji)因診斷。
對(dui)于(yu)少見類型(xing)和各種類型(xing)重疊所(suo)致的(de)(de)復(fu)合體則非常(chang)復(fu)雜(za),臨(lin)床(chuang)(chuang)表(biao)現各異,僅根據臨(lin)床(chuang)(chuang)特點和常(chang)規實驗室血液學檢(jian)查(cha)是無法診斷的(de)(de)。而(er)且由于(yu)基因調控水(shui)平的(de)(de)差(cha)異,相(xiang)同基因突變類型(xing)的(de)(de)患者不一定有相(xiang)同的(de)(de)臨(lin)床(chuang)(chuang)表(biao)現。血紅(hong)蛋白電(dian)泳檢(jian)查(cha)是診斷本病(bing)的(de)(de)必備條件,但輸血治療后的(de)(de)血液學檢(jian)查(cha)會與實際結果有所(suo)不同。所(suo)以(yi)進行遺(yi)傳學和分子(zi)生物學檢(jian)查(cha)才能最后確診。遺(yi)傳學檢(jian)查(cha)可確定為純(chun)合子(zi)、雜(za)合子(zi)以(yi)及雙(shuang)重雜(za)合子(zi)等。
應與缺鐵性貧血、傳(chuan)染性肝炎或肝硬化(hua)等疾病鑒別。
輕(qing)型地(di)貧無需特殊(shu)治療(liao)(liao)。中間(jian)型和重(zhong)型地(di)貧應采取下列一(yi)種或數(shu)種方(fang)(fang)法給予治療(liao)(liao)。輸血和去鐵治療(liao)(liao),在(zai)目(mu)前(qian)仍是重(zhong)要治療(liao)(liao)方(fang)(fang)法之一(yi)。
1.一般治療
注(zhu)意休(xiu)息和營養,積(ji)極預防感(gan)染。適當補充(chong)葉酸和維生素B12。
2.紅細胞輸注
輸血(xue)(xue)是(shi)治療(liao)本病的主(zhu)要(yao)措施(shi),最好輸入洗(xi)滌紅(hong)細(xi)(xi)胞(bao),以避免(mian)輸血(xue)(xue)反(fan)應(ying)。少量(liang)輸注(zhu)法僅適用于(yu)中間型(xing)α和β地(di)貧,不主(zhu)張用于(yu)重型(xing)β地(di)貧。對于(yu)重型(xing)β地(di)貧應(ying)從早期開始(shi)給予(yu)(yu)中、高量(liang)輸血(xue)(xue),以使患兒(er)生長發(fa)育接近正常(chang)和防止(zhi)骨骼病變(bian)。其(qi)方法是(shi):先反(fan)復輸注(zhu)濃(nong)縮(suo)紅(hong)細(xi)(xi)胞(bao),使患兒(er)血(xue)(xue)紅(hong)蛋白含量(liang)達120~150g/L;然后每隔(ge)2~4周輸注(zhu)濃(nong)縮(suo)紅(hong)細(xi)(xi)胞(bao)10~15ml/kg,使血(xue)(xue)紅(hong)蛋白含量(liang)維持在90~105g/L以上。但本法容易(yi)導(dao)致含鐵血(xue)(xue)黃素沉著(zhu)癥(zheng),故應(ying)同時給予(yu)(yu)鐵螯合劑(ji)治療(liao)。
3.鐵螯合劑
常用(yong)(yong)去(qu)(qu)(qu)鐵(tie)(tie)(tie)(tie)胺(an),可以增加(jia)鐵(tie)(tie)(tie)(tie)從尿液和(he)(he)糞便排(pai)出,但(dan)不(bu)能阻止胃腸道對(dui)鐵(tie)(tie)(tie)(tie)的吸(xi)收。通常在(zai)規(gui)則(ze)輸注紅細(xi)胞1年或(huo)10~20單位后進行鐵(tie)(tie)(tie)(tie)負荷(he)(he)評估(gu),如有鐵(tie)(tie)(tie)(tie)超負荷(he)(he)則(ze)開始(shi)應(ying)用(yong)(yong)鐵(tie)(tie)(tie)(tie)螯合(he)劑。去(qu)(qu)(qu)鐵(tie)(tie)(tie)(tie)胺(an),每晚1次(ci)連(lian)續皮下注射12小時,或(huo)加(jia)入等滲葡(pu)萄糖液中(zhong)靜滴(di)8~12小時;每周(zhou)5~7天,長期應(ying)用(yong)(yong)。或(huo)加(jia)入紅細(xi)胞懸液中(zhong)緩慢輸注。去(qu)(qu)(qu)鐵(tie)(tie)(tie)(tie)胺(an)副作用(yong)(yong)不(bu)大(da),偶(ou)見過敏反應(ying),長期使(shi)角偶(ou)可致白內障和(he)(he)長骨發育(yu)障礙,劑量過大(da)可引起視力和(he)(he)聽覺減退。維生素C與螯合(he)劑聯合(he)應(ying)用(yong)(yong)可加(jia)強去(qu)(qu)(qu)鐵(tie)(tie)(tie)(tie)胺(an)從尿中(zhong)排(pai)鐵(tie)(tie)(tie)(tie)的作用(yong)(yong)。
4.脾切除
脾切(qie)除(chu)對(dui)血紅蛋(dan)白H病(bing)和中間型β地貧的療效較好,對(dui)重(zhong)型β地貧效果差。脾切(qie)除(chu)可致免(mian)疫功(gong)能減弱,應在(zai)5~6歲以后施行(xing)并嚴(yan)格掌握(wo)適(shi)應證。
5.造血干細胞移(yi)植異基因
造血(xue)干(gan)(gan)細胞(bao)移植是目前能根(gen)治重(zhong)型(xing)β地(di)貧的(de)方法。如有HLA相配的(de)造血(xue)干(gan)(gan)細胞(bao)供(gong)者(zhe),應作(zuo)為治療(liao)重(zhong)型(xing)β地(di)貧的(de)首選(xuan)方法。
6.基(ji)因活化治(zhi)療
應(ying)用化學藥(yao)物可(ke)增加γ基因表(biao)達或減少α基因表(biao)達,以(yi)改(gai)善(shan)β地貧的癥狀,已(yi)用于臨(lin)床的藥(yao)物有羥(經)基脲、5-氮雜胞苷(5~AZC)、阿糖胞苷、馬利蘭、異煙肼等(deng),目前(qian)正在研究中。
一般來說,如果兩名屬同一類型的(de)(de)(de)地(di)中海貧血(xue)患(huan)者(zhe)結合,便有(you)機會(hui)(hui)生(sheng)(sheng)下(xia)重(zhong)型貧血(xue)患(huan)者(zhe)。要想有(you)效(xiao)預(yu)防本(ben)病(bing),需抽血(xue)進行肽鏈檢(jian)測和基因(yin)分(fen)析,若證(zheng)實本(ben)身和配(pei)偶(ou)同屬β型極輕(qing)型或輕(qing)型地(di)貧患(huan)者(zhe),子女(nv)將有(you)四(si)分(fen)之(zhi)(zhi)一的(de)(de)(de)機會(hui)(hui)完全(quan)正常、二分(fen)之(zhi)(zhi)一的(de)(de)(de)機會(hui)(hui)成為輕(qing)型貧血(xue)患(huan)者(zhe),四(si)分(fen)之(zhi)(zhi)一的(de)(de)(de)機會(hui)(hui)成為中型或重(zhong)型貧血(xue)患(huan)者(zhe)。鑒于本(ben)病(bing)缺(que)少根(gen)治的(de)(de)(de)方法,臨床中、重(zhong)型預(yu)后不良,故在婚(hun)配(pei)方面醫生(sheng)(sheng)應向有(you)陽(yang)性家族史或患(huan)者(zhe)提(ti)出醫學建議(yi),進行婚(hun)前檢(jian)查和胎兒產(chan)前基因(yin)診斷,避免(mian)下(xia)一代患(huan)兒的(de)(de)(de)發生(sheng)(sheng)。