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珠蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)生(sheng)成障礙性(xing)貧(pin)(pin)血(xue)原(yuan)名地中海(hai)貧(pin)(pin)血(xue)又稱海(hai)洋(yang)性(xing)貧(pin)(pin)血(xue)，是一組遺傳性(xing)溶(rong)血(xue)性(xing)貧(pin)(pin)血(xue)疾病。由于遺傳的基因缺(que)(que)陷(xian)致(zhi)使血(xue)紅蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)中一種(zhong)(zhong)或一種(zhong)(zhong)以上(shang)珠蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)鏈合(he)成缺(que)(que)如或不足所導致(zhi)的貧(pin)(pin)血(xue)或病理狀(zhuang)態(tai)。緣于基因缺(que)(que)陷(xian)的復雜(za)性(xing)與(yu)多樣性(xing)，使缺(que)(que)乏(fa)的珠蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)鏈類型、數量及臨床癥(zheng)狀(zhuang)變(bian)異(yi)性(xing)較大。根據(ju)所缺(que)(que)乏(fa)的珠蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)鏈種(zhong)(zhong)類及缺(que)(que)乏(fa)程度(du)予以命(ming)名和(he)分類。

本病廣泛(fan)分布(bu)于世(shi)界許多地(di)區(qu)(qu)，東(dong)南亞(ya)即為高發區(qu)(qu)之一。我國廣東(dong)、廣西、四川多見(jian)，長江以南各省區(qu)(qu)有散(san)發病例，北(bei)方則少見(jian)。

病因

珠(zhu)蛋白(bai)(bai)(bai)鏈(lian)的分(fen)子結構(gou)及合(he)(he)成(cheng)是由基(ji)(ji)因(yin)(yin)決定的。γ、δ、ε和β珠(zhu)蛋白(bai)(bai)(bai)基(ji)(ji)因(yin)(yin)組(zu)成(cheng)“β基(ji)(ji)因(yin)(yin)族”，ζ和α珠(zhu)蛋白(bai)(bai)(bai)組(zu)成(cheng)“α基(ji)(ji)因(yin)(yin)族”。正常人自父(fu)母(mu)(mu)雙方各(ge)繼(ji)承2個(ge)α珠(zhu)蛋白(bai)(bai)(bai)基(ji)(ji)因(yin)(yin)（αα/αα）合(he)(he)成(cheng)足夠(gou)的α珠(zhu)蛋白(bai)(bai)(bai)鏈(lian)；自父(fu)母(mu)(mu)雙方各(ge)繼(ji)承1個(ge)β珠(zhu)蛋白(bai)(bai)(bai)基(ji)(ji)因(yin)(yin)合(he)(he)成(cheng)足夠(gou)的β珠(zhu)蛋白(bai)(bai)(bai)鏈(lian)。由于珠(zhu)蛋白(bai)(bai)(bai)基(ji)(ji)因(yin)(yin)的缺失(shi)或點突變，肽鏈(lian)合(he)(he)成(cheng)障礙導致發(fa)病。地中海(hai)貧血(xue)分(fen)為α型(xing)、β型(xing)、δβ型(xing)和δ型(xing)4種(zhong)，其中以β和α地中海(hai)貧血(xue)較為常見。

1.β珠蛋白生成障礙性貧血（β地中海貧血）

β珠蛋(dan)白生成障(zhang)礙性貧血（簡稱β地貧）的發生的分子(zi)病(bing)理(li)相當復雜，已知有100種(zhong)以上的β基(ji)因突(tu)(tu)變(bian)，主要(yao)是由于基(ji)因的點(dian)突(tu)(tu)變(bian)，少(shao)數為基(ji)因缺(que)失。

2.α珠蛋白生成障礙性貧(pin)血（α地中(zhong)海貧(pin)血）

大多數α珠(zhu)蛋(dan)白生成障礙性貧(pin)血（地中海貧(pin)血）（簡稱α地貧(pin)）是由于α珠(zhu)蛋(dan)白基因的(de)缺失(shi)(shi)所致，少數由基因點(dian)突變造成。白基因的(de)缺失(shi)(shi)所致，少數由基因點(dian)突變造成。

臨床表現

根(gen)據(ju)病情輕重的不(bu)同(tong)，分為以下(xia)3型。

1.重型

出(chu)(chu)生數日即出(chu)(chu)現(xian)貧血、肝脾腫大(da)進行(xing)性加(jia)重，黃疸(dan)，并(bing)有(you)發(fa)(fa)育(yu)不(bu)良，其特殊(shu)表現(xian)有(you)：頭大(da)、眼距增寬、馬鞍鼻、前額(e)突(tu)出(chu)(chu)、兩頰突(tu)出(chu)(chu)，其典型的表現(xian)是臀狀頭，長骨(gu)(gu)可骨(gu)(gu)折。骨(gu)(gu)骼改(gai)變是骨(gu)(gu)髓(sui)造(zao)血功能(neng)亢(kang)進、骨(gu)(gu)髓(sui)腔變寬、皮質變薄所(suo)致。少數患者在肋骨(gu)(gu)及脊椎之(zhi)間發(fa)(fa)生胸腔腫塊(kuai)，亦可見膽石癥、下肢潰(kui)瘍。

2.中間型

輕度至中(zhong)度貧血(xue)，患者(zhe)大(da)多可存(cun)活至成(cheng)年。

3.輕型

輕度貧血(xue)或(huo)無癥狀，一般在調查家族史時(shi)發現。

檢查

1.β珠(zhu)蛋(dan)白(bai)生成障礙性貧血（地中海貧血）

（1）重型 外周(zhou)血象(xiang)呈小細(xi)胞(bao)(bao)低色素性貧(pin)血，紅(hong)(hong)細(xi)胞(bao)(bao)大(da)小不等，中央淺染(ran)區擴大(da)，出現異(yi)形、靶形、碎片紅(hong)(hong)細(xi)胞(bao)(bao)和有核(he)紅(hong)(hong)細(xi)胞(bao)(bao)、點彩紅(hong)(hong)細(xi)胞(bao)(bao)、嗜多(duo)染(ran)性紅(hong)(hong)細(xi)胞(bao)(bao)、豪-周(zhou)氏小體等；網織紅(hong)(hong)細(xi)胞(bao)(bao)正常(chang)或增高。骨髓象(xiang)呈紅(hong)(hong)細(xi)胞(bao)(bao)系(xi)統增生(sheng)明顯活躍，以中、晚幼紅(hong)(hong)細(xi)胞(bao)(bao)占多(duo)數，成熟紅(hong)(hong)細(xi)胞(bao)(bao)改變與外周(zhou)血相同。紅(hong)(hong)細(xi)胞(bao)(bao)滲透脆性明顯減(jian)低。HbF含量明顯增高，大(da)多(duo)>0.40，這是診斷重型β地貧(pin)的重要依據。顱骨X線片可見顱骨內外板變薄，板障增寬，在骨皮(pi)質間出現垂直短發樣骨刺。

（2）輕型 成熟紅細(xi)胞有輕度形態改變，紅細(xi)胞滲透(tou)脆(cui)性正常或減(jian)低，血紅蛋白(bai)電泳顯示HbA2含量增高（0.035～0.060），這是本型的特點。HbF含量正常。

（3）中間型(xing)(xing) 外周血(xue)象和骨髓象的改變(bian)如重型(xing)(xing)，紅細胞滲透脆性減低，HbF含(han)量(liang)為0.40～0.80,HbA2含(han)量(liang)正常或增(zeng)高(gao)。

2.α珠蛋(dan)白生成障礙性(xing)貧(pin)血（地中海貧(pin)血）

（1）靜止型 紅細胞形(xing)態正常(chang)，出(chu)生時(shi)臍帶血中Hb Bart's含量為(wei)0.01～0.02，但(dan)3個月后即消失。

（2）輕(qing)型 紅細胞形態有輕(qing)度改(gai)變，如大(da)小不等、中央淺染、異形等；紅紐胞滲透脆(cui)性降低；變性珠蛋白小體陽(yang)性；HbA2和HbF含量正常或稍低。患(huan)兒(er)臍(qi)血Hb Bart's含量為0.034～0.140，于生后6個月時完全消失。

（3）中間型(xing) 外周血象(xiang)和骨髓象(xiang)的改變類(lei)似重型(xing)β地貧；紅細胞滲(shen)透脆(cui)性減低；變性珠蛋白小(xiao)體(ti)陽性；HbA2及(ji)HbF含(han)量正常。出生時血液(ye)中含(han)有約0.25Hb Bart's及(ji)少量HbH；隨年(nian)齡增長，HbH逐漸(jian)取代HbBart's，其含(han)量為0.024～0.44。包涵體(ti)生成(cheng)試驗陽性。

（4）重(zhong)型 外周(zhou)血(xue)成熟紅細胞形態(tai)改變(bian)如(ru)重(zhong)型β地貧，有核(he)紅細胞計數和網織紅細胞計數明顯增高。血(xue)紅蛋白中幾乎全是(shi)Hb Bart's，或同時有少量HbH，無(wu)HbA、HbA2和HbF。

診斷

根(gen)據臨床特點和實驗室檢查，結合陽(yang)性家族史，一般可作出診斷。有條(tiao)件(jian)時(shi)可作基因診斷。

對于少見類型和各(ge)種(zhong)類型重疊所致的復(fu)合體(ti)則非常復(fu)雜，臨床表現各(ge)異(yi)(yi)，僅根(gen)據臨床特點和常規(gui)實驗室血液(ye)學(xue)檢查是無法診(zhen)斷的。而且由(you)于基因(yin)(yin)調控水(shui)平的差異(yi)(yi)，相同基因(yin)(yin)突(tu)變類型的患者不一(yi)定有相同的臨床表現。血紅(hong)蛋白電泳檢查是診(zhen)斷本病(bing)的必備條件，但輸血治(zhi)療后(hou)的血液(ye)學(xue)檢查會與實際(ji)結(jie)果有所不同。所以(yi)進行遺傳學(xue)和分子生物學(xue)檢查才能最(zui)后(hou)確(que)診(zhen)。遺傳學(xue)檢查可確(que)定為純合子、雜合子以(yi)及雙重雜合子等(deng)。

鑒別診斷

應與(yu)缺鐵(tie)性(xing)貧血、傳染性(xing)肝(gan)炎或肝(gan)硬化(hua)等疾病(bing)鑒(jian)別。

治療

輕型地貧無需特(te)殊治(zhi)療。中間型和重(zhong)型地貧應采取(qu)下列一種(zhong)或數種(zhong)方(fang)法給予治(zhi)療。輸血和去鐵治(zhi)療，在目前仍是重(zhong)要治(zhi)療方(fang)法之一。

1.一般治療

注意休息和營養(yang)，積極預防感(gan)染。適當補充(chong)葉酸和維生素B12。

2.紅細胞輸注

輸(shu)(shu)血是治(zhi)療本病(bing)的主要措(cuo)施，最好輸(shu)(shu)入洗滌紅(hong)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)，以(yi)(yi)避免(mian)輸(shu)(shu)血反應。少量(liang)(liang)(liang)(liang)輸(shu)(shu)注(zhu)法(fa)僅適用(yong)于中間型α和(he)β地貧，不主張用(yong)于重型β地貧。對于重型β地貧應從早期(qi)開始給予(yu)中、高量(liang)(liang)(liang)(liang)輸(shu)(shu)血，以(yi)(yi)使(shi)(shi)患兒(er)生長發育接近(jin)正常和(he)防止骨骼病(bing)變。其方法(fa)是：先反復輸(shu)(shu)注(zhu)濃(nong)縮紅(hong)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)，使(shi)(shi)患兒(er)血紅(hong)蛋白含(han)(han)量(liang)(liang)(liang)(liang)達(da)120～150g/L；然后每隔2～4周(zhou)輸(shu)(shu)注(zhu)濃(nong)縮紅(hong)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)10～15ml/kg，使(shi)(shi)血紅(hong)蛋白含(han)(han)量(liang)(liang)(liang)(liang)維持在90～105g/L以(yi)(yi)上。但本法(fa)容易導致含(han)(han)鐵血黃(huang)素沉著癥(zheng)，故應同時給予(yu)鐵螯合(he)劑治(zhi)療。

3.鐵螯合劑

常用(yong)(yong)去鐵胺(an)，可(ke)(ke)以增(zeng)加鐵從尿(niao)液和糞(fen)便排出，但不(bu)能(neng)阻止胃腸(chang)道對鐵的(de)吸收。通常在規則輸(shu)注紅(hong)細胞1年或(huo)10～20單位后進行(xing)鐵負荷評估，如有鐵超負荷則開始應用(yong)(yong)鐵螯合劑。去鐵胺(an)，每(mei)晚1次連續(xu)皮下注射12小時(shi)，或(huo)加入等滲葡(pu)萄糖液中(zhong)靜(jing)滴8～12小時(shi)；每(mei)周5～7天(tian)，長(chang)期應用(yong)(yong)。或(huo)加入紅(hong)細胞懸液中(zhong)緩慢輸(shu)注。去鐵胺(an)副作用(yong)(yong)不(bu)大，偶見過敏反應，長(chang)期使角(jiao)偶可(ke)(ke)致白內障(zhang)和長(chang)骨發(fa)育障(zhang)礙，劑量(liang)過大可(ke)(ke)引起(qi)視力(li)和聽覺減退。維生(sheng)素C與螯合劑聯合應用(yong)(yong)可(ke)(ke)加強去鐵胺(an)從尿(niao)中(zhong)排鐵的(de)作用(yong)(yong)。

4.脾切除

脾切除對(dui)血紅蛋白H病和中間型β地貧(pin)的(de)療效較好(hao)，對(dui)重型β地貧(pin)效果差。脾切除可致(zhi)免疫功(gong)能減(jian)弱，應在5～6歲以后(hou)施(shi)行并嚴格(ge)掌握適應證。

5.造血干(gan)細胞移植異基因

造血(xue)干細(xi)胞移植是目前(qian)能根治(zhi)重型(xing)β地(di)貧的方法。如有HLA相配的造血(xue)干細(xi)胞供(gong)者，應作(zuo)為(wei)治(zhi)療重型(xing)β地(di)貧的首選方法。

6.基因活化治療(liao)

應用化學藥(yao)物可增加γ基因表達(da)或(huo)減少α基因表達(da)，以(yi)改善(shan)β地貧(pin)的癥狀(zhuang)，已用于(yu)臨床的藥(yao)物有羥（經(jing)）基脲、5-氮雜(za)胞(bao)苷（5～AZC）、阿糖胞(bao)苷、馬利(li)蘭、異(yi)煙肼(jing)等，目前正在研(yan)究中(zhong)。

預防

一(yi)般來說，如(ru)果(guo)兩名屬(shu)同一(yi)類(lei)型(xing)(xing)(xing)的(de)(de)地中海貧(pin)血(xue)(xue)患(huan)(huan)者(zhe)結合，便有(you)機(ji)會(hui)生下重型(xing)(xing)(xing)貧(pin)血(xue)(xue)患(huan)(huan)者(zhe)。要想(xiang)有(you)效預(yu)防本病(bing)，需抽血(xue)(xue)進行肽鏈檢(jian)測和(he)基(ji)因(yin)分析，若證實(shi)本身和(he)配(pei)偶同屬(shu)β型(xing)(xing)(xing)極輕(qing)型(xing)(xing)(xing)或(huo)輕(qing)型(xing)(xing)(xing)地貧(pin)患(huan)(huan)者(zhe)，子女將有(you)四(si)分之(zhi)一(yi)的(de)(de)機(ji)會(hui)完全正常、二分之(zhi)一(yi)的(de)(de)機(ji)會(hui)成為輕(qing)型(xing)(xing)(xing)貧(pin)血(xue)(xue)患(huan)(huan)者(zhe)，四(si)分之(zhi)一(yi)的(de)(de)機(ji)會(hui)成為中型(xing)(xing)(xing)或(huo)重型(xing)(xing)(xing)貧(pin)血(xue)(xue)患(huan)(huan)者(zhe)。鑒于本病(bing)缺少根治的(de)(de)方法，臨床中、重型(xing)(xing)(xing)預(yu)后不良(liang)，故在婚配(pei)方面(mian)醫(yi)生應向有(you)陽性家族史或(huo)患(huan)(huan)者(zhe)提出(chu)醫(yi)學建議，進行婚前(qian)檢(jian)查和(he)胎兒(er)產前(qian)基(ji)因(yin)診斷，避免下一(yi)代患(huan)(huan)兒(er)的(de)(de)發生。