自身免疫(yi)(yi)性(xing)腦炎(autoimmune encephalitis,AE)泛指一類由自身免疫(yi)(yi)機制介導的腦炎。兒童、青少(shao)年(nian)、成(cheng)人均可發生,抗NMDAR腦炎主(zhu)要見(jian)于青年(nian)與(yu)兒童。臨(lin)床以精神行為(wei)異(yi)常、癲癇(xian)發作、近事記憶障礙等多灶或彌(mi)漫性(xing)腦損害為(wei)主(zhu)要表現,免疫(yi)(yi)治療總(zong)體效果良好。
2018年5月11日,該(gai)疾(ji)病(bing)被(bei)列入國家(jia)衛生(sheng)健康委員會等5部門聯合(he)制定的《第一批罕見病(bing)目錄》。
2023年2月,上海發現(xian)國(guo)內首(shou)例罕見腦(nao)炎。
1.發病原因
多數自(zi)身免疫(yi)性(xing)腦(nao)炎的發病機制與抗(kang)神(shen)經(jing)抗(kang)體(ti)相關,抗(kang)神(shen)經(jing)抗(kang)體(ti)包括抗(kang)神(shen)經(jing)元表面蛋(dan)白(bai)(bai)抗(kang)體(ti)與抗(kang)神(shen)經(jing)元細胞內蛋(dan)白(bai)(bai)抗(kang)體(ti),前者一般(ban)屬于致(zhi)病性(xing)抗(kang)體(ti),通過體(ti)液免疫(yi)機制導致(zhi)可逆性(xing)神(shen)經(jing)元細胞表面蛋(dan)白(bai)(bai)或受體(ti)減少。根(gen)據不(bu)同的抗(kang)神(shen)經(jing)元抗(kang)體(ti)和(he)相應的臨床(chuang)綜合征(zheng),分為抗(kang)NMDAR腦(nao)炎、抗(kang)體(ti)相關的邊(bian)緣性(xing)腦(nao)炎、其(qi)他自(zi)身免疫(yi)性(xing)腦(nao)炎綜合征(zheng)3種主(zhu)要類型(xing)。
2.誘因
腫瘤和感染(ran)可誘發自身(shen)免(mian)疫性腦(nao)炎(yan)。青年(nian)女性抗(kang)NMDAR腦(nao)炎(yan)患(huan)(huan)者合并卵巢畸(ji)胎瘤的比(bi)例(li)較高(gao)。部分抗(kang)GABAbR抗(kang)體相關邊緣性腦(nao)炎(yan)患(huan)(huan)者合并小細胞(bao)肺癌等。單純皰疹病毒(du)性腦(nao)炎(yan)可以(yi)繼發抗(kang)NMDAR腦(nao)炎(yan)。
3.致病過程
自(zi)身(shen)(shen)免(mian)(mian)(mian)疫性(xing)(xing)(xing)腦炎(yan)的(de)致(zhi)病(bing)過程大致(zhi)有(you)3個關鍵(jian)步(bu)驟:首(shou)先是(shi)(shi)誘因,顱內病(bing)變、腫瘤、細菌(jun)或(huo)病(bing)毒等誘因能刺激外周免(mian)(mian)(mian)疫系(xi)統產生自(zi)身(shen)(shen)免(mian)(mian)(mian)疫性(xing)(xing)(xing)抗體;其二(er)是(shi)(shi)血腦屏障通(tong)(tong)透性(xing)(xing)(xing)被破壞(huai),在免(mian)(mian)(mian)疫和炎(yan)癥狀況(kuang)下,自(zi)身(shen)(shen)免(mian)(mian)(mian)疫性(xing)(xing)(xing)B細胞以及相(xiang)應抗體透過血腦屏障進入到大腦里(li),靶向自(zi)身(shen)(shen)抗原而致(zhi)病(bing)。最后一步(bu)關鍵(jian)步(bu)驟,就是(shi)(shi)這些特(te)異性(xing)(xing)(xing)自(zi)身(shen)(shen)抗體作用于神(shen)經細胞的(de)膜蛋白或(huo)離子通(tong)(tong)道,引(yin)起受(shou)體內吞(tun)或(huo)通(tong)(tong)道功能障礙,進而改變神(shen)經傳遞及可(ke)塑性(xing)(xing)(xing),引(yin)起相(xiang)應的(de)疾(ji)病(bing)癥狀。
4.發病率
據(ju)報道,自身免(mian)疫(yi)性腦炎的發(fa)病(bing)率約為10萬分(fen)之一,其中大部分(fen)為抗NMDAR腦炎。2018年,自身免(mian)疫(yi)性腦炎入選(xuan)我國首批(pi)罕見(jian)病(bing)名錄。自免(mian)腦可以(yi)發(fa)生在任何(he)年齡段,以(yi)兒(er)童,青年女性為主,男(nan)女比約1:4。
1.主要癥狀
患(huan)者在起病前可能有類似感冒的(de)前驅癥(zheng)狀,如(ru)肌肉(rou)酸痛、耳(er)鳴、打(da)噴嚏(ti)、流涕(ti)等。患(huan)者常(chang)在發(fa)病1周(zhou)至數周(zhou)內,逐漸出現記憶力下降、精神行為異常(chang)、癲癇發(fa)作等臨床表現。
主(zhu)要癥(zheng)狀(zhuang)包括(kuo)精神(shen)(shen)行為異常、認知(zhi)障(zhang)(zhang)礙(ai)、近事記憶力下(xia)降、癲癇(xian)發(fa)作(zuo)、言語(yu)障(zhang)(zhang)礙(ai)、運(yun)動(dong)(dong)障(zhang)(zhang)礙(ai)、不自(zi)主(zhu)運(yun)動(dong)(dong)、意識水(shui)平下(xia)降與昏迷、自(zi)主(zhu)神(shen)(shen)經(jing)功能(neng)障(zhang)(zhang)礙(ai)等。臨(lin)床一(yi)般(ban)呈急(ji)性或亞急(ji)性起(qi)(qi)病(bing),迅速進展出(chu)現(xian)(xian)多種癥(zheng)狀(zhuang)。部分患者(zhe)以單(dan)一(yi)的神(shen)(shen)經(jing)或精神(shen)(shen)癥(zheng)狀(zhuang)起(qi)(qi)病(bing),并在(zai)起(qi)(qi)病(bing)數(shu)周(zhou)甚(shen)(shen)至數(shu)月之后(hou)才進展出(chu)現(xian)(xian)其他癥(zheng)狀(zhuang)。不自(zi)主(zhu)運(yun)動(dong)(dong)在(zai)抗NMDAR腦炎中比較(jiao)常見,表現(xian)(xian)為面(mian)部的不自(zi)主(zhu)運(yun)動(dong)(dong)、肢體震顫、舞蹈樣(yang)動(dong)(dong)作(zuo),甚(shen)(shen)至角弓反張。自(zi)主(zhu)神(shen)(shen)經(jing)功能(neng)障(zhang)(zhang)礙(ai)包括(kuo)竇性心動(dong)(dong)過速、泌(mi)涎增多、竇性心動(dong)(dong)過緩、低血(xue)壓、中樞(shu)(shu)性發(fa)熱、體溫過低和中樞(shu)(shu)性低通氣等。
2.其他癥狀
(1)睡眠障礙
患(huan)者可有各種形式的睡(shui)眠(mian)(mian)(mian)障礙,包括失(shi)眠(mian)(mian)(mian)、快速(su)動眼睡(shui)眠(mian)(mian)(mian)期行為異常(chang)、日(ri)間(jian)過度睡(shui)眠(mian)(mian)(mian)、嗜睡(shui)、睡(shui)眠(mian)(mian)(mian)覺醒周期紊亂等。
(2)中樞神經系(xi)統局灶性損害
較少見,抗(kang)NMDAR腦炎可(ke)累(lei)及腦干、小腦等(deng),引起(qi)復(fu)視、共濟失(shi)調和肢體癱瘓等(deng)。
1.腦脊液檢查
腰椎穿刺(ci)壓力正常或升(sheng)高(gao);腦(nao)脊(ji)(ji)液(ye)白(bai)細(xi)(xi)胞數輕度升(sheng)高(gao)或正常,少數超過100×10/L,腦(nao)脊(ji)(ji)液(ye)細(xi)(xi)胞學多呈(cheng)淋巴細(xi)(xi)胞性炎癥,偶(ou)見(jian)中性粒細(xi)(xi)胞、漿細(xi)(xi)胞。腦(nao)脊(ji)(ji)液(ye)蛋白(bai)輕度升(sheng)高(gao),寡克隆區帶(dai)可呈(cheng)陽性。
2.磁共振(zhen)(MRI)
抗(kang)NMDAR腦炎的(de)顱腦MRI可無(wu)明顯異常,或(huo)僅有散在的(de)皮(pi)質、皮(pi)質下點(dian)片狀FLAIR和T2高信號;部分(fen)(fen)患者可見邊緣(yuan)系統(tong)病(bing)灶(zao),病(bing)灶(zao)分(fen)(fen)布也可超出邊緣(yuan)系統(tong)的(de)范(fan)圍。抗(kang)LGI1、GAD、AMPAR、GABAbR抗(kang)體相關的(de)邊緣(yuan)性腦炎病(bing)灶(zao)主(zhu)要位于海(hai)馬區。
3.正電子(zi)發(fa)射(she)計算機斷層掃描(PET)
抗NMDAR腦炎的正電(dian)子發射計算機斷(duan)層(ceng)掃描可(ke)見雙(shuang)側(ce)枕葉(xie)代謝明(ming)顯減低(di),伴額葉(xie)與基底核代謝升高(gao)。自(zi)身免疫(yi)性邊(bian)緣(yuan)性腦炎可(ke)見雙(shuang)側(ce)或單側(ce)海馬(ma)區代謝增高(gao)。
4.腦電圖
腦電圖(tu)呈彌漫或多灶(zao)的(de)慢波,偶見癲癇波,異常δ刷為較特異性的(de)腦電圖(tu)改變,多見于重癥者。顳葉起源的(de)癲癇波提示邊緣系統受累。
5.抗(kang)神經(jing)抗(kang)體檢測
血清和(或)腦脊液(ye)抗(kang)神(shen)經抗(kang)體檢測是(shi)主要的確(que)診實(shi)驗(yan),常(chang)見抗(kang)體包(bao)括(kuo)NMDAR、LGI1、GAD、AMPAR、GABAbR、Caspr2、IgLON5等(deng)抗(kang)體。抗(kang)NMDAR抗(kang)體與(yu)抗(kang)GAD抗(kang)體陽性一般以腦脊液(ye)檢測為準(zhun)。
6.同步視頻(pin)多導睡眠圖
可見阻(zu)塞性睡(shui)(shui)眠(mian)呼(hu)吸暫停(ting)、喘鳴、快(kuai)速眼(yan)球運(yun)動(dong)(dong)(dong)(dong)期(qi)睡(shui)(shui)眠(mian)行為障礙,也可見非快(kuai)速眼(yan)球運(yun)動(dong)(dong)(dong)(dong)期(qi)和快(kuai)速眼(yan)球運(yun)動(dong)(dong)(dong)(dong)期(qi)均出現的(de)異(yi)常運(yun)動(dong)(dong)(dong)(dong)、睡(shui)(shui)眠(mian)結構異(yi)常。
根據《中國自身免疫性腦炎診治專家共(gong)識》的(de)建議,診斷(duan)條件(jian)包括(kuo)臨床表現、輔助檢查、確診實驗合理地排除其他病因(yin)4條,具體(ti)如(ru)下:
1.臨床表現
急(ji)性或亞急(ji)性起病,具備以下1個(ge)或多(duo)個(ge)神(shen)經與精神(shen)癥狀或臨(lin)床(chuang)綜合征。
(1)邊緣系統(tong)癥狀:近事記憶減退、癲癇發(fa)作、精(jing)神(shen)行為異常,3個(ge)(ge)癥狀中(zhong)的1個(ge)(ge)或多個(ge)(ge)。
(2)腦炎綜合(he)征:彌漫性或多(duo)灶性腦損害的臨床表現。
(3)基底核和(或)間腦/下丘腦受累的(de)臨床表現(xian)。
(4)精(jing)神障礙,且精(jing)神心理專科認為不符合非器(qi)質疾病(bing)。
2.輔助檢查
具有(you)以下1個(ge)或多個(ge)的輔助檢查發現,或者合并相關腫瘤(liu)。
(1)腦(nao)(nao)脊(ji)液(ye)(ye)(ye)異常:腦(nao)(nao)脊(ji)液(ye)(ye)(ye)白細胞(bao)增多(duo);或者腦(nao)(nao)脊(ji)液(ye)(ye)(ye)細胞(bao)學呈淋巴細胞(bao)性(xing)炎癥;或者腦(nao)(nao)脊(ji)液(ye)(ye)(ye)寡克(ke)隆(long)區帶陽性(xing)。
(2)神(shen)經影像學(xue)或(huo)(huo)(huo)電生理(li)異常(chang)(chang):MRI邊(bian)緣系統T2或(huo)(huo)(huo)者(zhe)(zhe)FLAIR異常(chang)(chang)信(xin)號,單側或(huo)(huo)(huo)雙側,或(huo)(huo)(huo)者(zhe)(zhe)其他區域的(de)(de)T2或(huo)(huo)(huo)FLAIR異常(chang)(chang)信(xin)號(除外(wai)非特異性(xing)白質(zhi)改變和卒中);或(huo)(huo)(huo)者(zhe)(zhe)PET邊(bian)緣系統高(gao)代(dai)謝改變,或(huo)(huo)(huo)者(zhe)(zhe)多發的(de)(de)皮質(zhi)和(或(huo)(huo)(huo))基底核(he)高(gao)代(dai)謝;或(huo)(huo)(huo)者(zhe)(zhe)腦電圖異常(chang)(chang):局灶性(xing)癲(dian)(dian)癇或(huo)(huo)(huo)癲(dian)(dian)癇樣放電(位(wei)于顳葉或(huo)(huo)(huo)顳葉以外(wai)),或(huo)(huo)(huo)者(zhe)(zhe)彌漫(man)或(huo)(huo)(huo)多灶分布(bu)的(de)(de)慢波節律。
(3)與(yu)自身免疫性腦炎(yan)相(xiang)關的(de)特(te)定類(lei)型的(de)腫瘤,如邊緣性腦炎(yan)合(he)并小細胞肺癌(ai),抗NMDAR腦炎(yan)合(he)并畸胎瘤。
3.確診實驗
抗(kang)神經元表面抗(kang)原的自身抗(kang)體陽性,其中抗(kang)NMDAR抗(kang)體檢測主要以腦脊液陽性為準(zhun)。
4.合理地排除其他(ta)病(bing)因(yin)
自身免疫(yi)性腦炎確診(zhen)標(biao)準:同時滿足以上4個條件(jian)可以確診(zhen)自身免疫(yi)性腦炎。如果僅符合1、2與4,則診(zhen)斷為可能的自身免疫(yi)性腦炎。
本(ben)病(bing)總(zong)體預后(hou)良好。大約80%的抗(kang)NMDAR腦炎(yan)患者功能恢復(fu)良好。抗(kang)GABAbR抗(kang)體相關腦炎(yan)合并小(xiao)細胞肺癌者,預后(hou)較差。
治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)包括免疫治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)、對癲癇發作和(he)精神癥(zheng)狀的癥(zheng)狀治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)、支持(chi)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)、康(kang)復(fu)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)。合并腫(zhong)瘤者進行切(qie)除腫(zhong)瘤等抗(kang)腫(zhong)瘤治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)。
1.免疫治療
分為一線免(mian)疫(yi)治療、二線免(mian)疫(yi)治療和長程免(mian)疫(yi)治療。
一線免疫治(zhi)療包括糖(tang)皮(pi)質激(ji)素、靜脈(mo)注(zhu)射(she)免疫球蛋白和(he)血漿交換。多數(shu)抗NMDAR腦炎(yan)患者在急(ji)性(xing)期需要接受(shou)糖(tang)皮(pi)質激(ji)素聯合靜脈(mo)注(zhu)射(she)免疫球蛋白的治(zhi)療。糖(tang)皮(pi)質激(ji)素以沖擊(ji)劑(ji)量(liang)為主,之后(hou)減量(liang)序貫(guan)。
二線免(mian)疫治療包(bao)括利妥昔單抗與(yu)靜脈用(yong)環磷(lin)酰(xian)胺,主(zhu)要用(yong)于一線免(mian)疫治療效果不佳的患者。
長程(cheng)免疫治療藥物(wu)包括嗎(ma)替麥考酚酯與(yu)硫唑嘌呤等,主要(yao)用于復發病(bing)例(li),也可(ke)以用于一線(xian)免疫治療效(xiao)果不(bu)佳(jia)的患者和腫瘤陰性(xing)的抗NMDAR腦(nao)炎患者。對可(ke)能(neng)的病(bing)例(li),也可(ke)酌情(qing)試用一線(xian)免疫治療藥物(wu)。
2.抗腫瘤治療
抗(kang)NMDAR腦(nao)炎患者(zhe)一(yi)經發現卵巢畸胎瘤應盡快予以切(qie)除。對(dui)于未發現腫(zhong)瘤且(qie)年(nian)齡(ling)≥12歲的女性(xing)抗(kang)NMDAR腦(nao)炎患者(zhe),建(jian)議病后4年(nian)內每(mei)6~12個月進行一(yi)次盆腔超聲檢查。如果合(he)并(bing)惡性(xing)腫(zhong)瘤,應由相(xiang)關專科進行手術、化療與放療等綜合(he)抗(kang)腫(zhong)瘤治療;在抗(kang)腫(zhong)瘤治療期間(jian)一(yi)般需要維持免疫治療,以一(yi)線免疫治療為(wei)主。
3.控制癲癇
抗(kang)(kang)(kang)癲癇(xian)(xian)(xian)藥物(wu)(wu)(wu)對本病癲癇(xian)(xian)(xian)發作的效果差。可(ke)選用(yong)(yong)廣譜抗(kang)(kang)(kang)癲癇(xian)(xian)(xian)藥物(wu)(wu)(wu),如苯二(er)氮?類、丙(bing)戊(wu)酸鈉(na)、左乙拉西(xi)坦、拉莫三嗪(qin)和(he)托吡酯等。終止癲癇(xian)(xian)(xian)持(chi)續狀態的一(yi)線(xian)抗(kang)(kang)(kang)癲癇(xian)(xian)(xian)藥物(wu)(wu)(wu)包括地西(xi)泮靜脈推注或咪達唑侖肌內注射;二(er)線(xian)藥物(wu)(wu)(wu)包括靜脈用(yong)(yong)丙(bing)戊(wu)酸鈉(na);三線(xian)藥物(wu)(wu)(wu)包括丙(bing)泊酚(fen)與咪達唑侖。丙(bing)泊酚(fen)可(ke)用(yong)(yong)于(yu)終止抗(kang)(kang)(kang)NMDAR腦炎患者難治(zhi)性癲癇(xian)(xian)(xian)持(chi)續狀態。恢(hui)復期患者一(yi)般不需要長期維持(chi)抗(kang)(kang)(kang)癲癇(xian)(xian)(xian)藥物(wu)(wu)(wu)治(zhi)療。
4.控(kong)制精神癥狀
可以選用(yong)奧(ao)氮平、氯硝西泮、丙戊酸鈉、氟哌啶醇和喹硫平等藥物。免疫治療(liao)起效后應(ying)及時減(jian)停抗(kang)精神病(bing)藥物。