神(shen)(shen)經(jing)(jing)母(mu)細胞瘤(liu)(liu)(liu)是(shi)兒(er)(er)(er)(er)(er)童(tong)最常見(jian)的顱外腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu),是(shi)嬰(ying)幼兒(er)(er)(er)(er)(er)最常見(jian)的腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)。有(you)將近一半的神(shen)(shen)經(jing)(jing)母(mu)細胞瘤(liu)(liu)(liu)發(fa)生(sheng)在(zai)2歲(sui)(sui)以內的嬰(ying)幼兒(er)(er)(er)(er)(er)。神(shen)(shen)經(jing)(jing)母(mu)細胞瘤(liu)(liu)(liu)約占6-10%的兒(er)(er)(er)(er)(er)童(tong)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu),15%的兒(er)(er)(er)(er)(er)童(tong)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)死亡(wang)(wang)率。對(dui)于4歲(sui)(sui)以下(xia)兒(er)(er)(er)(er)(er)童(tong),每一百萬人口(kou)的死亡(wang)(wang)率為(wei)10;對(dui)于4-9歲(sui)(sui)兒(er)(er)(er)(er)(er)童(tong),每一百萬人口(kou)的死亡(wang)(wang)率為(wei)4例。神(shen)(shen)經(jing)(jing)母(mu)細胞瘤(liu)(liu)(liu)屬于神(shen)(shen)經(jing)(jing)內分泌性(xing)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu),可以起源(yuan)于交感(gan)神(shen)(shen)經(jing)(jing)系統(tong)的任意(yi)神(shen)(shen)經(jing)(jing)脊部(bu)位(wei)。其最常見(jian)的發(fa)生(sheng)部(bu)位(wei)是(shi)腎(shen)上腺,但也(ye)可以發(fa)生(sheng)在(zai)頸部(bu)、胸部(bu)、腹(fu)部(bu)以及(ji)盆腔的神(shen)(shen)經(jing)(jing)組織。目前已知有(you)少數幾(ji)種人類腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu),可自發(fa)性(xing)地(di)從未分化(hua)的惡性(xing)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)退變為(wei)完(wan)全良性(xing)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)。神(shen)(shen)經(jing)(jing)母(mu)細胞瘤(liu)(liu)(liu)就(jiu)屬于其中之一。
不同(tong)神經(jing)(jing)母(mu)細(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)患者(zhe)(zhe)預(yu)后差(cha)別很大,也即神經(jing)(jing)母(mu)細(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)間(jian)存在廣泛的(de)(de)腫瘤(liu)(liu)異質性。根據高(gao)危因素的(de)(de)不同(tong),神經(jing)(jing)母(mu)細(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)可(ke)以分(fen)為(wei)低(di)危組(zu)、中危組(zu)和高(gao)危組(zu)。對(dui)于低(di)危組(zu)神經(jing)(jing)母(mu)細(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)患者(zhe)(zhe)(最常見于嬰幼兒),靠(kao)單純(chun)的(de)(de)觀察或(huo)者(zhe)(zhe)是手(shou)術治療往往可(ke)以取得很好的(de)(de)效(xiao)果;但是高(gao)危組(zu)神經(jing)(jing)母(mu)細(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)患者(zhe)(zhe),即使綜合各(ge)種強化(hua)的(de)(de)治療方案,預(yu)后仍(reng)然(ran)不理想。嗅溝(gou)神經(jing)(jing)母(mu)細(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)一般被(bei)認(ren)為(wei)起源(yuan)于嗅神經(jing)(jing)上皮(pi);其分(fen)類至今(jin)尚存有爭(zheng)議。因為(wei)其不屬(shu)于交感神經(jing)(jing)系統,所(suo)以嗅溝(gou)神經(jing)(jing)母(mu)細(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)應屬(shu)于獨(du)立的(de)(de)一類腫瘤(liu)(liu),與下文所(suo)述的(de)(de)神經(jing)(jing)母(mu)細(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)相混淆(xiao)有所(suo)不同(tong)。
神經母細胞瘤的(de)(de)初(chu)發(fa)癥(zheng)狀不典型,因此(ci)在早期診斷(duan)有(you)所(suo)困難(nan)。比較常見的(de)(de)癥(zheng)狀包括疲(pi)乏,食欲減退(tui),發(fa)燒以及關(guan)節疼痛。腫(zhong)瘤所(suo)導致(zhi)的(de)(de)癥(zheng)狀取(qu)決于腫(zhong)瘤所(suo)處的(de)(de)器官以及是否發(fa)生轉移。
腹(fu)腔的(de)(de)(de)神經(jing)(jing)(jing)母(mu)(mu)(mu)細胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)(liu)一(yi)般(ban)(ban)表現(xian)為腹(fu)部(bu)(bu)(bu)膨隆以(yi)(yi)(yi)(yi)及(ji)(ji)便秘;胸(xiong)腔神經(jing)(jing)(jing)母(mu)(mu)(mu)細胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)(liu)一(yi)般(ban)(ban)表現(xian)為呼(hu)吸困難;脊髓(sui)(sui)神經(jing)(jing)(jing)母(mu)(mu)(mu)細胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)(liu)一(yi)般(ban)(ban)表現(xian)為軀干與肢(zhi)體力量(liang)減退,患(huan)者往往會有(you)站立、行走等(deng)困難;腿部(bu)(bu)(bu)以(yi)(yi)(yi)(yi)及(ji)(ji)髖(kuan)部(bu)(bu)(bu)等(deng)骨(gu)頭的(de)(de)(de)神經(jing)(jing)(jing)母(mu)(mu)(mu)細胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)(liu)可以(yi)(yi)(yi)(yi)表現(xian)為骨(gu)痛(tong)以(yi)(yi)(yi)(yi)及(ji)(ji)跛行;骨(gu)髓(sui)(sui)的(de)(de)(de)破壞可以(yi)(yi)(yi)(yi)使(shi)患(huan)者由于(yu)貧血所導(dao)致的(de)(de)(de)皮(pi)膚蒼白。大部(bu)(bu)(bu)分神經(jing)(jing)(jing)母(mu)(mu)(mu)細胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)(liu)(50-60%)在出現(xian)臨(lin)床(chuang)表現(xian)前,已發(fa)(fa)生(sheng)廣泛轉移。原(yuan)發(fa)(fa)神經(jing)(jing)(jing)母(mu)(mu)(mu)細胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)(liu)最常(chang)見的(de)(de)(de)發(fa)(fa)生(sheng)部(bu)(bu)(bu)位為腎上腺(約占(zhan)(zhan)40%);其他原(yuan)發(fa)(fa)器官包括(kuo)頸部(bu)(bu)(bu)(1%),胸(xiong)腔(19%),腹(fu)腔(30%),以(yi)(yi)(yi)(yi)及(ji)(ji)盆腔(1%)。另有(you)一(yi)些罕(han)見的(de)(de)(de)病(bing)例,找不到(dao)原(yuan)發(fa)(fa)病(bing)灶(zao)。罕(han)見但具有(you)特征(zheng)性的(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)表現(xian)包括(kuo)脊髓(sui)(sui)橫斷性病(bing)變(脊髓(sui)(sui)壓迫,占(zhan)(zhan)5%),頑固(gu)性腹(fu)瀉(腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)分泌(mi)血管活性腸肽,占(zhan)(zhan)4%),霍(huo)納(na)綜(zong)合征(zheng)(頸部(bu)(bu)(bu)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu),占(zhan)(zhan)2.4%),共濟失(shi)調(腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)的(de)(de)(de)旁分泌(mi)所致,占(zhan)(zhan)1.3%),以(yi)(yi)(yi)(yi)及(ji)(ji)高血壓(腎動脈受(shou)壓或者是兒茶酚胺(an)分泌(mi),占(zhan)(zhan)1.3%)。
目前(qian)關(guan)(guan)于神經(jing)(jing)母細胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)真(zhen)正(zheng)的(de)(de)(de)病因(yin)(yin)尚不清楚。一些遺傳易感因(yin)(yin)素被(bei)發(fa)(fa)現與神經(jing)(jing)母細胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)的(de)(de)(de)發(fa)(fa)病相關(guan)(guan)。家族型神經(jing)(jing)母細胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)被(bei)證明與間(jian)變(bian)淋巴(ba)瘤(liu)(liu)激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)的(de)(de)(de)體細胞(bao)(bao)突變(bian)(somatic mutation)所導致(zhi)。此外,在(zai)(zai)神經(jing)(jing)母細胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)還(huan)發(fa)(fa)現有許(xu)多(duo)分(fen)子突變(bian)。N-myc基因(yin)(yin)的(de)(de)(de)擴增突變(bian)在(zai)(zai)神經(jing)(jing)母細胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)也(ye)很常見。其擴增類型呈雙向(xiang)分(fen)布:在(zai)(zai)一個極端為3-10倍(bei)擴增,在(zai)(zai)另一個極端為100-300倍(bei)擴增。N-myc基因(yin)(yin)的(de)(de)(de)擴增突變(bian)往往與腫瘤(liu)(liu)的(de)(de)(de)擴散相關(guan)(guan)。LMO1基因(yin)(yin)被(bei)證明與腫瘤(liu)(liu)的(de)(de)(de)惡(e)性程度相關(guan)(guan)。
由于(yu)神(shen)經母(mu)細胞瘤(liu)往往發生(sheng)于(yu)嬰幼兒(er),因(yin)此有許多研(yan)究集中調查環境危險(xian)因(yin)素對懷孕(yun)(yun)以及孕(yun)(yun)期的(de)影(ying)響。例(li)如懷孕(yun)(yun)期間的(de)是(shi)(shi)否接(jie)觸化學危險(xian)品、吸煙、飲酒、藥物、感染等。但是(shi)(shi),這些(xie)研(yan)究尚未有明確的(de)結果。
最終的(de)診斷(duan)依(yi)賴(lai)于術后的(de)病理,但同時(shi)也要綜合考慮患者(zhe)的(de)臨床表現以(yi)及其他的(de)輔助檢查結果(guo)。
將近90%的神經母細胞瘤患(huan)者,其(qi)血液或尿液里兒茶酚胺及其(qi)代謝產物(wu)(多巴(ba)胺,高香(xiang)草(cao)酸、香(xiang)草(cao)扁桃酸)的濃度較正常(chang)人群有顯著升高。
另(ling)外一個檢測神(shen)(shen)經母細胞瘤(liu)的(de)手段是(shi)間位腆代(dai)芐(xia)胍(gua)(meta-iodobenzylguanidine,mIBG)掃描。該檢查的(de)分子機理(li)為,間位腆代(dai)芐(xia)胍(gua)是(shi)去(qu)甲(jia)腎上腺素的(de)功能類(lei)似(si)物(analog),并(bing)可被交(jiao)感神(shen)(shen)經元所(suo)攝取。當間位腆代(dai)芐(xia)胍(gua)與放(fang)射性(xing)物質(zhi)如碘-131或者是(shi)碘-123耦聯(lian)后,即可作(zuo)(zuo)為放(fang)射性(xing)藥物而用(yong)于神(shen)(shen)經母細胞瘤(liu)的(de)診斷(duan)以(yi)及(ji)療效監測。碘-123的(de)半衰期為13小時,常作(zuo)(zuo)為檢測的(de)優選手段;碘-131的(de)半衰期為8天,其在大劑量使(shi)用(yong)時,可作(zuo)(zuo)為治(zhi)療復發(fa)以(yi)及(ji)頑固性(xing)神(shen)(shen)經母細胞瘤(liu)。
顯微鏡下(xia),神經母細(xi)胞瘤(liu)呈現為藍染(ran)的小圓形(xing)細(xi)胞,菊花形(xing)排(pai)列。腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞圍繞(rao)神經氈(neuropil)呈菊花形(xing)排(pai)列,與其(qi)他(ta)的腫(zhong)瘤(liu)(如視神經母細(xi)胞瘤(liu))圍繞(rao)血(xue)管呈菊花形(xing)排(pai)列有(you)所不同。其(qi)他(ta)還(huan)有(you)一些神經母細(xi)胞瘤(liu)所特異的免疫(yi)組化染(ran)色,用以與其(qi)他(ta)腫(zhong)瘤(liu)(尤(you)因肉瘤(liu),淋巴瘤(liu)等)進行鑒別診(zhen)斷。
國際神(shen)經母細胞瘤分(fen)期系(xi)統(International Neuroblastoma Staging System,INSS)于(yu)1986年(nian)建立并于(yu)1988年(nian)進行修(xiu)訂。該(gai)系(xi)統基(ji)于(yu)腫瘤的原(yuan)發器(qi)官以及轉移情況進行分(fen)期。
1期(qi):局(ju)限(xian)于(yu)原發器官(guan),無轉移(yi)灶;
2A期:次全(quan)切(qie)除的單側腫瘤(liu);同(tong)側以及對側淋巴結明確無轉(zhuan)移;
2B期:次全(quan)切除或者是全(quan)切除單(dan)側(ce)(ce)腫瘤;同(tong)側(ce)(ce)淋(lin)巴結(jie)有(you)明(ming)確轉(zhuan)移(yi),而對側(ce)(ce)淋(lin)巴結(jie)明(ming)確無轉(zhuan)移(yi);
3期:腫瘤跨(kua)中(zhong)線侵襲,伴隨(sui)或(huo)未伴隨(sui)局部淋(lin)巴(ba)結轉(zhuan)移(yi)(yi);或(huo)者(zhe)(zhe)是單(dan)側(ce)腫瘤伴有(you)對側(ce)淋(lin)巴(ba)結轉(zhuan)移(yi)(yi);或(huo)者(zhe)(zhe)是跨(kua)中(zhong)線生長的腫瘤并伴有(you)雙側(ce)淋(lin)巴(ba)結轉(zhuan)移(yi)(yi);
4期:腫(zhong)瘤播散到(dao)遠處淋巴(ba)結,骨髓,肝臟,或(huo)者是其他(ta)器(qi)官(guan)(除4S期所定義的(de)器(qi)官(guan)之(zhi)外)。
4S期:小于1歲患兒(er);腫瘤局限(xian)于原發器官;腫瘤擴(kuo)散(san)局限(xian)于肝(gan)臟,皮(pi)膚,或者是骨(gu)髓(sui)(腫瘤細胞(bao)少于10%的(de)骨(gu)髓(sui)有核細胞(bao))。
始(shi)于2005年,全球幾個主要的(de)(de)兒童腫瘤研(yan)究協作組(zu),開始(shi)就(jiu)1990年至2002年間(jian)在歐洲、日本、美國、加(jia)拿大(da)以(yi)及(ji)澳大(da)利亞地區(qu)收(shou)治(zhi)的(de)(de)8800例(li)神經母(mu)細胞(bao)瘤進行回顧性(xing)比對研(yan)究。根(gen)據(ju)該回顧性(xing)研(yan)究的(de)(de)結果,神經母(mu)細胞(bao)瘤根(gen)據(ju)風(feng)險程度的(de)(de)不同(tong),進行重新(xin)分(fen)期(INRGSS)。該回顧性(xing)研(yan)究發現,12-18個月的(de)(de)神經母(mu)細胞(bao)瘤患兒具有良好的(de)(de)預后;據(ju)此,新(xin)的(de)(de)分(fen)類體系將不具有N-myc突(tu)變的(de)(de)12-18個月患兒從以(yi)前的(de)(de)高危組(zu),重新(xin)劃分(fen)至中危組(zu)。該風(feng)險分(fen)類體系具體如下:
L1期:病灶局限且無影像學(xue)確定的危險(xian)因素;
L2期:病(bing)灶(zao)局限但(dan)具有影像(xiang)學確定的危險因(yin)素;
M期:病灶(zao)發生轉移;
MS期(qi):病灶(zao)發生特(te)異性(xing)轉移(同上述的4S期(qi));
新的風險分層體系(xi)將(jiang)基于新的INRGSS分期體系(xi)、發病年齡、腫瘤(liu)級(ji)別、N-myc擴增狀態、11q染色(se)體不均衡突變以及(ji)多核型因素(su),將(jiang)神(shen)經母細胞瘤(liu)患者分為:極低危(wei)組(zu)、低危(wei)組(zu)、中危(wei)組(zu)以及(ji)高危(wei)組(zu)。
根據上述(shu)風(feng)險分層(ceng),治(zhi)療也相應有所不同:
允許進行(xing)觀察(cha),并(bing)待(dai)疾病進展或者(zhe)有變化后才進行(xing)干預;或者(zhe)進行(xing)手術治療,且往往可(ke)以治愈。
手術切除并輔以化(hua)療。
大劑量(liang)化療(liao),手術切除(chu),放療(liao),骨髓/造血干細胞(bao)移植,基(ji)(ji)于(yu)13-順維甲(jia)酸的(de)生物(wu)(wu)治療(liao),以(yi)及基(ji)(ji)于(yu)粒細胞(bao)集(ji)落刺激生物(wu)(wu)因子(zi)與白(bai)介(jie)素2的(de)免疫治療(liao)。
經治療后(hou),低危組(zu)患(huan)者(zhe)治愈(yu)率(lv)超過90%,中危組(zu)患(huan)者(zhe)治愈(yu)率(lv)介于70-90%之間(jian)。然而,高危組(zu)患(huan)者(zhe)的治愈(yu)率(lv)僅為30%左右。近年來,隨著免疫治療以及新藥物的出現,高危組(zu)患(huan)者(zhe)的預后(hou)有了一定(ding)的提高。