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陳美(mei)琪在(zai)(zai)十六歲那(nei)一年，TVB正在(zai)(zai)招收電視(shi)藝(yi)員，她(ta)(ta)報名了并順利錄取。她(ta)(ta)1972年從無(wu)線電視(shi)藝(yi)員訓(xun)練班畢業后加(jia)入無(wu)線，在(zai)(zai)那(nei)里演過《絕代(dai)雙驕》、《刑(xing)事偵緝檔(dang)案(an)》、《鑒證實錄》。

1978年(nian)從(cong)訓(xun)練班畢(bi)業，正式開始了(le)她的演藝生涯。1978年(nian)，陳美琪出(chu)演了(le)第(di)一部TVB116集長篇(pian)電視劇《強人》，協同周潤發(fa)而扮演香惠芝的角色。

1988年在《絕代雙驕》飾冷傲的(de)移花(hua)宮主，白衣飄(piao)飄(piao)的(de)形象讓人難忘，與(yu) 梁朝(chao)偉、 吳岱融合作。 1989年陳美琪演繹了《連城(cheng)訣》的(de)凌霜華和1994年《方世玉與(yu)乾(qian)隆皇》的(de)苗翠花(hua)。

1990年，陳美(mei)(mei)琪參演TVB電視劇版(ban)《奇幻人(ren)世間》飾演白蛇(she)白素素，在劇中，白蛇(she)顛覆了溫柔多(duo)情的形象，變為(wei)占(zhan)有(you)欲(yu)強，為(wei)達(da)到目(mu)的不(bu)擇手段的壞女人(ren)，悲情的角色、矛盾(dun)的人(ren)物(wu)心理讓陳美(mei)(mei)琪的表演有(you)很大的發揮(hui)空間。

1990年12月在翡翠臺(tai)首(shou)播童年。同年出(chu)演TVB 單元劇(ju)《帝女情未了》飾周世(shi)顯。

1992年因出演《 新白娘子傳奇(qi)》，讓(rang)她(ta)紅遍內(nei)地大江南北，繼而(er)讓(rang)內(nei)地觀眾開(kai)始對她(ta)認識，成為(wei)90年代在內(nei)地走紅的香港(gang)女明星之(zhi)一(yi)(yi)。陳美琪(qi)一(yi)(yi)直被稱為(wei)“最經(jing)典(dian)的青蛇”。

1994-1998年(nian)拍攝(she)1-3部(bu)(bu) 《刑事(shi)偵(zhen)輯檔案》飾(shi)高敏，1-2部(bu)(bu)《鑒證實(shi)錄》飾(shi)聶寶意。1996年(nian)拍攝(she)《900重(zhong)案追兇》，是繼小青之(zhi)后看的第二個(ge)鮮明、迥異的角色。

陳美琪在(zai)1998-2007年(nian)(nian)間基(ji)本處于隱退年(nian)(nian)限(xian)。

陳美琪在(zai)事業發展高峰之際，拍(pai)完連續劇《抉(jue)擇》之后便結婚(hun)。婚(hun)后陳美琪淡出演藝(yi)界，同時報讀研修東(dong)亞大(da)學的專業課程，1987年(nian)時獲得工商管理(li)碩士學位。

逐漸回歸家(jia)庭生(sheng)活的(de)(de)(de)陳美(mei)琪仍活躍(yue)于內(nei)地的(de)(de)(de)演(yan)藝圈，2004年擔(dan)任 CCTV-6嘉賓主持。2006年7月(yue)至8月(yue)陸(lu)續(xu)在北(bei)京、上海、天津開展了(le)《 我的(de)(de)(de)野蠻繼母(mu)》書(shu)籍的(de)(de)(de)簽(qian)售會。9月(yue)陳美(mei)琪做客(ke) 北(bei)方網(wang)《 明星面對面》視頻訪談節目。離開TVB后，已有(you)七、八(ba)年未曾再拍電視劇的(de)(de)(de)她，10月(yue)出演(yan)了(le)由CCTV與TVB合拍的(de)(de)(de)紀念香港回歸十周年的(de)(de)(de)《 風云歲月(yue)》，扮演(yan) 佘(she)詩曼（阿佘(she)）的(de)(de)(de)“母(mu)親”衛長萍飾演(yan)角(jiao)色 衛長萍。

2009年1月(yue)7日，陳美(mei)琪在上海發行(xing)個(ge)人首張唱片《 落(luo)玫戀》圓了她多年的(de)唱歌(ge)夢想。而(er)歌(ge)曲《 西湖雨又(you)風》便是要續當年《 新白娘子傳奇》之后 小青的(de)故事。9月(yue)世界小姐(jie)(jie)廣(guang)東組委(wei)會(hui)正式向陳美(mei)琪發出邀請(qing)，由其擔任(ren) 世界小姐(jie)(jie)廣(guang)東賽(sai)區總決(jue)賽(sai)評(ping)委(wei)之一。

2011年(nian)在澳(ao)門大學(xue)三十周年(nian)校慶之際(ji)，因(yin)飾演《新(xin)白娘(niang)子傳奇》“小青”一角，而(er)深受觀眾喜愛的(de)澳(ao)門大學(xue)校友陳美(mei)琪女士將應(ying)澳(ao)門大學(xue)研究(jiu)生會邀(yao)請，擔(dan)任「時代大講堂(tang)」主(zhu)講嘉賓，分享她的(de)不(bu)平凡經(jing)歷。

2013年陳美(mei)琪、 趙雅芝以(yi)及 葉(xie)童三人(ren)以(yi)“新白組(zu)合”亮相 江蘇衛視春節(jie)聯歡晚會，參加現場活動并同臺獻唱。

2015年(nian)陳美琪參演的電視劇《深(shen)宅雪》播出。

1979年陳美琪與(yu)富商(shang)馬清偉(wei)(wei)結婚(hun)，1986年與(yu)馬清偉(wei)(wei)離婚(hun)。

1999年再婚(hun)嫁給(gei)美(mei)籍華(hua)商忻尚(shang)永(yong)，2008年陳美(mei)琪(qi)收養(yang)了(le)養(yang)女(nv)Lucia。同(tong)年陳美(mei)琪(qi)夫(fu)婦收養(yang)了(le)一位山西患有腦積水的孤兒(er)，并為女(nv)兒(er)選擇幼(you)兒(er)園。