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阿爾茨(ci)海默病(bing)（AD）是一種起病(bing)隱匿的進行(xing)性(xing)發展的神經退行(xing)性(xing)疾病(bing)。臨床上以(yi)記憶障礙、失(shi)語、失(shi)用(yong)、失(shi)認、視(shi)空間技能(neng)損害(hai)、執(zhi)行(xing)功(gong)能(neng)障礙以(yi)及(ji)人格和(he)行(xing)為改變等(deng)全面性(xing)癡(chi)呆表現為特征，病(bing)因迄今未(wei)明。65歲(sui)以(yi)前(qian)發病(bing)者，稱早(zao)老(lao)性(xing)癡(chi)呆；65歲(sui)以(yi)后發病(bing)者稱老(lao)年性(xing)癡(chi)呆。

2022年(nian)3月，《自然》雜志子刊(kan)《自然?結構和分(fen)(fen)子生物學》在線發(fa)表(biao)了(le)武漢(han)大學人(ren)民醫院神經內科張振濤教授和特聘教授葉克(ke)強為共同通訊作者的(de)研究成(cheng)果(guo)。這一(yi)研究揭(jie)示腦內Tau蛋白聚集的(de)分(fen)(fen)子機制，為阿(a)爾茨(ci)海默病的(de)藥物研發(fa)提供了(le)新(xin)的(de)靶(ba)點。

2022年世(shi)界(jie)阿爾茨海默(mo)病月的主題是“知彼知己 早防早智(zhi)——攜手(shou)向未來”。

簡介

阿(a)爾茨海默病（AD）是老年期癡呆最常見(jian)的(de)一(yi)種類型(xing)，患者思維、記憶和獨立(li)性會因此受損，影響生活質(zhi)量(liang)以及死亡，FDA說“這是一(yi)種毀滅性疾病”。

從全球來看，據(ju)國際阿(a)(a)爾茨海默病(bing)(bing)協會（ADI）發布(bu)的(de)《世界阿(a)(a)爾茨海默病(bing)(bing)2018年(nian)報告》顯示(shi)，目前全世界至(zhi)少(shao)有5000萬的(de)癡(chi)呆患(huan)者(zhe)，到2050年(nian)預(yu)計將(jiang)達到1.52億，其中約60%-70%為阿(a)(a)爾茨海默病(bing)(bing)患(huan)者(zhe)。

阿爾茲海默病(bing)的(de)(de)治療難點在于(yu)其發病(bing)機(ji)制并未完全清晰。目前，比較公認的(de)(de)機(ji)制是認為β淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）的(de)(de)生成(cheng)和清除失(shi)衡是神(shen)(shen)經元(yuan)變性(xing)和癡呆發生的(de)(de)始動(dong)因素，異常(chang)水平的(de)(de)β-淀粉樣蛋白在大腦(nao)神(shen)(shen)經元(yuan)之(zhi)間形成(cheng)的(de)(de)斑塊具有神(shen)(shen)經毒(du)性(xing)，導致神(shen)(shen)經元(yuan)變性(xing)。

病因

該(gai)病(bing)(bing)(bing)可能是一(yi)組異質性(xing)疾病(bing)(bing)(bing)，在(zai)多(duo)種(zhong)因素（包括(kuo)生物和(he)社會心理(li)因素）的(de)作用(yong)下(xia)才發(fa)病(bing)(bing)(bing)。從研究來(lai)看(kan)，該(gai)病(bing)(bing)(bing)的(de)可能因素和(he)假說多(duo)達(da)30余種(zhong)，如(ru)家族(zu)史、女性(xing)、頭部外(wai)傷(shang)、低(di)教育(yu)水(shui)平(ping)、甲狀(zhuang)腺病(bing)(bing)(bing)、母育(yu)齡過高(gao)或過低(di)、病(bing)(bing)(bing)毒感(gan)染等。下(xia)列因素與該(gai)病(bing)(bing)(bing)發(fa)病(bing)(bing)(bing)有關(guan)：

1.家族史

絕大(da)部分(fen)的(de)流行病(bing)(bing)(bing)學研(yan)究都提(ti)示，家族(zu)史是(shi)(shi)該病(bing)(bing)(bing)的(de)危險因素(su)。某些患(huan)者(zhe)的(de)家屬成員中患(huan)同樣疾病(bing)(bing)(bing)者(zhe)高于(yu)一(yi)般人群，此外還發現先(xian)天愚(yu)型患(huan)病(bing)(bing)(bing)危險性增加(jia)。進(jin)一(yi)步的(de)遺傳學研(yan)究證實(shi)，該病(bing)(bing)(bing)可能是(shi)(shi)常染色體(ti)顯性基(ji)(ji)因所(suo)致。最(zui)近通過(guo)基(ji)(ji)因定位研(yan)究，發現腦內淀粉樣蛋白的(de)病(bing)(bing)(bing)理基(ji)(ji)因位于(yu)第21對染色體(ti)。可見癡(chi)呆與遺傳有關是(shi)(shi)比較肯定的(de)。

先天愚(yu)型（DS）有該(gai)病(bing)(bing)(bing)類似病(bing)(bing)(bing)理改變，DS如活到成(cheng)(cheng)(cheng)人(ren)發(fa)生(sheng)該(gai)病(bing)(bing)(bing)幾率(lv)約(yue)為100%，已知DS致病(bing)(bing)(bing)基因(yin)位于21號染色體，乃引(yin)起對該(gai)病(bing)(bing)(bing)遺(yi)(yi)(yi)傳(chuan)(chuan)(chuan)學研(yan)(yan)究極大(da)興趣。但該(gai)病(bing)(bing)(bing)遺(yi)(yi)(yi)傳(chuan)(chuan)(chuan)學研(yan)(yan)究難度大(da)，多數研(yan)(yan)究者發(fa)現患(huan)者家(jia)庭成(cheng)(cheng)(cheng)員患(huan)該(gai)病(bing)(bing)(bing)危(wei)(wei)險(xian)率(lv)比(bi)一(yi)般人(ren)群約(yue)高3~4倍。St.George-Hyslop等（1989）復習了該(gai)病(bing)(bing)(bing)家(jia)系(xi)研(yan)(yan)究資(zi)料，發(fa)現家(jia)庭成(cheng)(cheng)(cheng)員患(huan)該(gai)病(bing)(bing)(bing)的(de)危(wei)(wei)險(xian)，父母為14.4%；同(tong)胞為3.8%～13.9%。用壽命(ming)統計(ji)分(fen)(fen)析(xi)，FAD一(yi)級(ji)親屬患(huan)該(gai)病(bing)(bing)(bing)的(de)危(wei)(wei)險(xian)率(lv)高達50%，而(er)對照(zhao)組僅10%，這(zhe)些資(zi)料支持(chi)部分(fen)(fen)發(fa)病(bing)(bing)(bing)早的(de)FAD，是(shi)一(yi)組與年齡相關的(de)顯(xian)性(xing)(xing)常染色體顯(xian)性(xing)(xing)遺(yi)(yi)(yi)傳(chuan)(chuan)(chuan)；文獻(xian)有一(yi)篇僅女性(xing)(xing)患(huan)病(bing)(bing)(bing)家(jia)系(xi)，因(yin)甚罕見可(ke)排除X-連鎖遺(yi)(yi)(yi)傳(chuan)(chuan)(chuan)，而(er)多數散發(fa)病(bing)(bing)(bing)例(li)可(ke)能是(shi)遺(yi)(yi)(yi)傳(chuan)(chuan)(chuan)易感性(xing)(xing)和環境因(yin)素(su)相互(hu)作用的(de)結果。

與AD有關的遺(yi)傳(chuan)學位點(dian)，已知的至(zhi)少有以下4個：早發型AD基因座分別位于2l、14、1號(hao)染(ran)色(se)體。相應的可能(neng)致(zhi)病基因為APP、S182和STM-2基因。遲(chi)發型AD基因座位于19號(hao)染(ran)色(se)體，可能(neng)致(zhi)病基因為載脂蛋白(bai)E（APOE）基因。

2.一(yi)些軀(qu)體(ti)疾病(bing)

如甲(jia)(jia)狀腺(xian)(xian)疾病、免疫系統疾病、癲(dian)癇等(deng)，曾(ceng)被作(zuo)(zuo)(zuo)為該病的危險(xian)因(yin)素研究(jiu)。有(you)甲(jia)(jia)狀腺(xian)(xian)功能減退史(shi)者(zhe)，患(huan)該病的相(xiang)對危險(xian)度高。該病發(fa)病前有(you)癲(dian)癇發(fa)作(zuo)(zuo)(zuo)史(shi)較多(duo)。偏頭痛或嚴重頭痛史(shi)與該病無(wu)關(guan)(guan)。不少研究(jiu)發(fa)現抑郁(yu)癥(zheng)史(shi)，特別是(shi)(shi)老(lao)年期(qi)抑郁(yu)癥(zheng)史(shi)是(shi)(shi)該病的危險(xian)因(yin)素。最近的一項病例對照研究(jiu)認為，除抑郁(yu)癥(zheng)外(wai)，其他功能性精(jing)神(shen)障礙(ai)如精(jing)神(shen)分裂癥(zheng)和偏執性精(jing)神(shen)病也(ye)有(you)關(guan)(guan)。曾(ceng)經(jing)作(zuo)(zuo)(zuo)為該病危險(xian)因(yin)素研究(jiu)的化學物質有(you)重金屬鹽(yan)、有(you)機溶(rong)劑、殺蟲劑、藥品等(deng)。鋁(lv)的作(zuo)(zuo)(zuo)用一直令人關(guan)(guan)注，因(yin)為動物實驗顯示(shi)(shi)鋁(lv)鹽(yan)對學習和記憶(yi)有(you)影響；流(liu)行(xing)病學研究(jiu)提示(shi)(shi)癡呆的患(huan)病率與飲水中(zhong)鋁(lv)的含量有(you)關(guan)(guan)。可能由(you)于(yu)鋁(lv)或硅等(deng)神(shen)經(jing)毒素在體內的蓄積，加速了衰老(lao)過程。

3.頭部外傷

頭(tou)部(bu)外(wai)(wai)傷(shang)指伴有意識(shi)障礙的頭(tou)部(bu)外(wai)(wai)傷(shang)，腦外(wai)(wai)傷(shang)作為(wei)該(gai)病危險因素已有較多報道(dao)。臨床(chuang)和流行(xing)病學(xue)研(yan)究提(ti)示嚴重腦外(wai)(wai)傷(shang)可能是(shi)某些該(gai)病的病因之一。

4.其他

免疫系統的進行性(xing)衰竭、機(ji)體(ti)解毒(du)功能削弱及慢病(bing)毒(du)感染(ran)等，以及喪偶、獨(du)居、經濟困難、生(sheng)活顛(dian)簸等社會心理因(yin)素可成為(wei)發病(bing)誘因(yin)。

臨床表現

該病起病緩慢或隱(yin)匿，病人(ren)及家(jia)人(ren)常說不清何時起病。多見于(yu)70歲(sui)以上（男(nan)性(xing)平均73歲(sui)，女性(xing)為(wei)(wei)75歲(sui)）老人(ren)，少(shao)數病人(ren)在軀體(ti)疾病、骨折(zhe)或精神(shen)受(shou)到刺激后癥(zheng)(zheng)狀迅速(su)明朗化。女性(xing)較男(nan)性(xing)多（女∶男(nan)為(wei)(wei)3∶1）。主要表現為(wei)(wei)認知功(gong)能下(xia)降(jiang)、精神(shen)癥(zheng)(zheng)狀和行為(wei)(wei)障礙、日常生(sheng)活能力(li)的逐(zhu)漸下(xia)降(jiang)。根據(ju)認知能力(li)和身體(ti)機能的惡化程(cheng)度(du)分成三(san)個時期(qi)。

第一階段(duan)（1～3年）

為輕度癡呆(dai)期(qi)。表現(xian)為記憶減退，對近事(shi)遺忘(wang)突出；判斷能力(li)下降，病人不(bu)能對事(shi)件進(jin)行(xing)分析、思(si)考、判斷，難(nan)(nan)以處(chu)理復雜的(de)(de)問題；工作或家務勞動漫不(bu)經心，不(bu)能獨立(li)進(jin)行(xing)購(gou)物(wu)、經濟事(shi)務等，社(she)交困難(nan)(nan)；盡管仍能做些已熟悉(xi)的(de)(de)日常工作，但對新的(de)(de)事(shi)物(wu)卻表現(xian)出茫然難(nan)(nan)解(jie)，情感淡(dan)漠，偶爾激惹，常有多疑；出現(xian)時間定向(xiang)障礙，對所(suo)處(chu)的(de)(de)場所(suo)和人物(wu)能做出定向(xiang)，對所(suo)處(chu)地理位置定向(xiang)困難(nan)(nan)，復雜結構的(de)(de)視空間能力(li)差；言語(yu)詞匯少(shao)，命名困難(nan)(nan)。

第二階段（2～10年）

為(wei)中度癡呆(dai)期。表現為(wei)遠近記憶嚴重受損，簡單結(jie)構的視空間能(neng)力下降，時間、地(di)點定向(xiang)障礙(ai)；在處理問題、辨別事物(wu)的相似點和差異(yi)點方(fang)(fang)面(mian)有嚴重損害；不(bu)能(neng)獨立進(jin)行(xing)室外活動，在穿衣、個人衛(wei)生(sheng)以及保持個人儀表方(fang)(fang)面(mian)需要幫助；計算不(bu)能(neng)；出現各(ge)種神(shen)經癥狀，可見失(shi)語(yu)、失(shi)用和失(shi)認；情感由淡漠(mo)變為(wei)急躁(zao)不(bu)安，常走動不(bu)停，可見尿失(shi)禁(jin)。

第三階段（8～12年(nian)）

為重(zhong)度癡(chi)呆期(qi)。患者已(yi)經完(wan)全依賴照護者，嚴(yan)重(zhong)記憶力喪失(shi)，僅存片(pian)段的(de)記憶；日常生(sheng)活不能自理(li)，大小便失(shi)禁，呈現緘默(mo)、肢體(ti)(ti)僵(jiang)直，查體(ti)(ti)可見錐體(ti)(ti)束(shu)征(zheng)陽(yang)性，有強(qiang)握、摸索(suo)和吸(xi)吮等(deng)原始反射。最終昏迷，一般(ban)死于感染(ran)等(deng)并發癥。

檢查

1.神經心理學(xue)測(ce)驗

簡易精神(shen)量(liang)(liang)表(biao)（MMSE）：內容簡練，測(ce)定時間短，易被老人接(jie)受(shou)，是臨床(chuang)(chuang)上測(ce)查(cha)本病智(zhi)能(neng)損(sun)害(hai)(hai)程(cheng)(cheng)度(du)(du)(du)(du)最常見(jian)的量(liang)(liang)表(biao)。該量(liang)(liang)表(biao)總(zong)分值(zhi)數與文化教(jiao)育程(cheng)(cheng)度(du)(du)(du)(du)有(you)關(guan)，若文盲≤17分；小學程(cheng)(cheng)度(du)(du)(du)(du)≤20分；中學程(cheng)(cheng)度(du)(du)(du)(du)≤22分；大學程(cheng)(cheng)度(du)(du)(du)(du)≤23分，則說(shuo)明存(cun)在認(ren)知(zhi)(zhi)功(gong)能(neng)損(sun)害(hai)(hai)。應(ying)進(jin)一步進(jin)行詳細(xi)神(shen)經心(xin)理學測(ce)驗包括記憶(yi)力、執行功(gong)能(neng)、語言、運用和視空間能(neng)力等各項(xiang)認(ren)知(zhi)(zhi)功(gong)能(neng)的評(ping)估。如AD評(ping)定量(liang)(liang)表(biao)認(ren)知(zhi)(zhi)部分（ADAS-cog）是一個包含11個項(xiang)目的認(ren)知(zhi)(zhi)能(neng)力成套(tao)測(ce)驗，專門用于(yu)檢測(ce)AD嚴重程(cheng)(cheng)度(du)(du)(du)(du)的變化，但主要用于(yu)臨床(chuang)(chuang)試驗。

日(ri)常生(sheng)活(huo)(huo)能(neng)力評估：如日(ri)常生(sheng)活(huo)(huo)能(neng)力評估（ADL）量(liang)(liang)表可用于評定患者(zhe)日(ri)常生(sheng)活(huo)(huo)功能(neng)損害程度。該量(liang)(liang)表內(nei)容有兩(liang)部分：一是(shi)軀體(ti)生(sheng)活(huo)(huo)自(zi)理能(neng)力量(liang)(liang)表，即測定病人(ren)照顧自(zi)己生(sheng)活(huo)(huo)的(de)(de)(de)能(neng)力（如穿衣(yi)、脫衣(yi)、梳(shu)頭和刷(shua)牙等）；二是(shi)工具使(shi)用能(neng)力量(liang)(liang)表，即測定病人(ren)使(shi)用日(ri)常生(sheng)活(huo)(huo)工具的(de)(de)(de)能(neng)力（如打電話、乘公共(gong)汽車、自(zi)己做飯等）。后(hou)者(zhe)更易受疾病早期認知功能(neng)下降的(de)(de)(de)影響(xiang)。

行(xing)(xing)為和(he)精神(shen)癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)（BPSD）的評(ping)估：包括阿爾茨海默病(bing)(bing)行(xing)(xing)為病(bing)(bing)理評(ping)定量表（BEHAVE-AD）、神(shen)經精神(shen)癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)問(wen)卷（NPI）和(he)Cohen-Mansfield激(ji)越問(wen)卷（CMAI）等，常需(xu)要根據(ju)知情者(zhe)(zhe)提供的信息基線評(ping)測(ce)，不僅發現癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)的有(you)無(wu)，還能夠評(ping)價(jia)癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)頻率、嚴重(zhong)程(cheng)度(du)、對照料者(zhe)(zhe)造成的負(fu)擔，重(zhong)復評(ping)估還能監測(ce)治(zhi)療效果。Cornell癡呆(dai)抑郁量表（CSDD）側重(zhong)評(ping)價(jia)癡呆(dai)的激(ji)越和(he)抑郁表現，15項(xiang)老年抑郁量表可用(yong)于(yu)AD抑郁癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)評(ping)價(jia)。而CSDD靈敏度(du)和(he)特異性更高，但與癡呆(dai)的嚴重(zhong)程(cheng)度(du)無(wu)關。

2.血液學檢查

主要用于(yu)發現(xian)存在(zai)的伴隨疾(ji)病或并發癥、發現(xian)潛在(zai)的危險(xian)因素(su)、排(pai)除其他病因所致癡呆。包(bao)括血(xue)(xue)(xue)常規、血(xue)(xue)(xue)糖(tang)、血(xue)(xue)(xue)電(dian)解質包(bao)括血(xue)(xue)(xue)鈣、腎功能和肝功能、維生素(su)B12、葉酸水平、甲狀腺素(su)等指標。對于(yu)高危人(ren)(ren)群或提示有(you)臨(lin)床(chuang)癥狀的人(ren)(ren)群應(ying)進行梅毒(du)、人(ren)(ren)體(ti)免疫(yi)缺陷病毒(du)、伯氏疏螺(luo)旋體(ti)血(xue)(xue)(xue)清學檢查。

3.神經影(ying)像學檢查

結(jie)構影(ying)像學：用于排除其他潛在疾病和發(fa)現AD的(de)特異性影(ying)像學表(biao)現。

頭CT（薄層(ceng)掃描）和MRI（冠狀位）檢查(cha)，可顯(xian)示(shi)腦皮(pi)質(zhi)萎(wei)縮明(ming)顯(xian)，特(te)別是海(hai)馬及內側(ce)顳葉，支持(chi)AD的臨床診斷。與CT相比，MRI對檢測皮(pi)質(zhi)下血管改(gai)變（例如關鍵部位梗死(si)）和提示(shi)有特(te)殊疾病（如多(duo)發性(xing)(xing)硬化(hua)、進行性(xing)(xing)核(he)上性(xing)(xing)麻痹、多(duo)系統萎(wei)縮、皮(pi)質(zhi)基底節變性(xing)(xing)、朊蛋白病、額顳葉癡(chi)呆等(deng)）的改(gai)變更(geng)敏感。

功能性(xing)神經影像：如正電子(zi)掃描(miao)（PET）和(he)單光子(zi)發(fa)射計算機斷層(ceng)掃描(miao)（SPECT）可(ke)(ke)提高癡呆診斷可(ke)(ke)信度。

18F-脫氧核(he)糖(tang)葡萄糖(tang)正電(dian)子掃描（18FDG-PET）可顯示顳(nie)頂和(he)上顳(nie)/后顳(nie)區、后扣帶回皮質(zhi)和(he)楔(xie)前葉葡萄糖(tang)代謝降低(di)，揭(jie)示AD的(de)特異(yi)(yi)性(xing)異(yi)(yi)常(chang)改變。AD晚期可見額(e)葉代謝減(jian)低(di)。18FDG-PET對AD病理(li)學診(zhen)斷的(de)靈敏(min)度(du)為93%，特異(yi)(yi)性(xing)為63%，已(yi)成為一種實用(yong)性(xing)較強的(de)工具，尤(you)其(qi)適用(yong)于AD與其(qi)他癡呆(dai)的(de)鑒別診(zhen)斷。

淀粉樣蛋白PET成像是一項非常有前(qian)景的技術，但尚未得到常規應用。

4.腦電圖(tu)（EEG）

AD的EEG表現為α波減(jian)少(shao)、θ波增(zeng)高、平均頻(pin)率(lv)降(jiang)低的特征。但14%的患者在疾(ji)病(bing)早期(qi)(qi)EEG正(zheng)常。EEG用于AD的鑒別診斷，可提供(gong)朊蛋白(bai)病(bing)的早期(qi)(qi)證(zheng)據，或(huo)提示可能(neng)存在中毒(du)-代(dai)謝異(yi)常、暫(zan)時性癲(dian)癇性失憶或(huo)其他(ta)癲(dian)癇疾(ji)病(bing)。

5.腦脊液檢測

腦脊液(ye)細(xi)胞計數(shu)、蛋白(bai)(bai)質(zhi)、葡(pu)萄糖和(he)蛋白(bai)(bai)電(dian)泳(yong)分析：血管炎、感染或脫(tuo)髓鞘疾(ji)病疑似(si)者(zhe)應(ying)進行檢(jian)測。快速(su)進展的癡呆患者(zhe)應(ying)行14-3-3蛋白(bai)(bai)檢(jian)查，有助于朊蛋白(bai)(bai)病的診(zhen)斷。

腦(nao)脊(ji)(ji)液(ye)β淀粉(fen)樣蛋(dan)白(bai)、Tau蛋(dan)白(bai)檢測(ce)(ce)：AD患者的(de)(de)腦(nao)脊(ji)(ji)液(ye)中β淀粉(fen)樣蛋(dan)白(bai)（Aβ42）水平(ping)下(xia)降（由于Aβ42在腦(nao)內(nei)沉積，使(shi)得腦(nao)脊(ji)(ji)液(ye)中Aβ42含量減少），總(zong)(zong)Tau蛋(dan)白(bai)或磷(lin)酸化(hua)Tau蛋(dan)白(bai)升(sheng)高(gao)。研究(jiu)顯(xian)示，Aβ42診斷(duan)的(de)(de)靈(ling)(ling)敏度(du)(du)86%，特(te)(te)異(yi)(yi)性(xing)(xing)90%；總(zong)(zong)Tau蛋(dan)白(bai)診斷(duan)的(de)(de)靈(ling)(ling)敏度(du)(du)81%，特(te)(te)異(yi)(yi)性(xing)(xing)90%；磷(lin)酸化(hua)Tau蛋(dan)白(bai)診斷(duan)的(de)(de)靈(ling)(ling)敏度(du)(du)80%和(he)特(te)(te)異(yi)(yi)性(xing)(xing)92%；Aβ42和(he)總(zong)(zong)Tau蛋(dan)白(bai)聯合診斷(duan)AD與對照(zhao)比較的(de)(de)靈(ling)(ling)敏度(du)(du)可達85%～94%，特(te)(te)異(yi)(yi)性(xing)(xing)為83%～100%。這些標記物(wu)可用于支持(chi)AD診斷(duan)，但鑒別(bie)AD與其他癡呆(dai)診斷(duan)時特(te)(te)異(yi)(yi)性(xing)(xing)低（39%～90%）。尚缺乏統一的(de)(de)檢測(ce)(ce)和(he)樣本處(chu)理方法。

6.基因檢測

可為診斷提供(gong)參考(kao)(kao)。淀(dian)粉樣蛋(dan)白前體蛋(dan)白基(ji)因(yin)（APP）、早老素1、2基(ji)因(yin)（PS1、PS2）突變在(zai)家族性早發型AD中占50%。載脂蛋(dan)白APOE4基(ji)因(yin)檢測可作為散發性AD的參考(kao)(kao)依據(ju)。

診斷

美國國立(li)神(shen)經病語言障礙(ai)卒(zu)中研究所AD及(ji)相關疾病協會（NINCDS-ADRDA）規定的診斷(duan)標準。可能為AD的診斷(duan)標準:A加上一(yi)個或多(duo)個支持性(xing)特征(zheng)B、C、D或E。

核心診斷標準:

A.出現早期和(he)顯著的情景(jing)記(ji)憶障礙(ai)，包括以(yi)下(xia)特征

1.患者或知情(qing)者訴有超過6個月的緩慢進行性記憶減退。

2.測(ce)試發(fa)現有嚴重的(de)情景(jing)記憶損害的(de)客觀(guan)證據:主要為回憶受損，通過(guo)暗示或再(zai)認測(ce)試不能顯著改善或恢復(fu)正常。

3.在AD發(fa)病或AD進展時(shi)，情景記憶損害可與其他認知功能改變獨立(li)或相關(guan)。

支持性特征:

B.顳中回萎縮

使用視覺評(ping)分進(jin)行定(ding)性評(ping)定(ding)（參(can)照(zhao)特定(ding)人群的年齡(ling)常(chang)模(mo)），或對感興趣(qu)區進(jin)行定(ding)量體積(ji)測定(ding)（參(can)照(zhao)特定(ding)人群的年齡(ling)常(chang)模(mo)），磁共(gong)振顯示海馬、內嗅(xiu)皮質、杏仁(ren)核體積(ji)縮小(xiao)。

C.異常(chang)的腦(nao)脊液生物標記

β淀粉樣蛋白(bai)1-42（Aβ1-42）濃(nong)度降低，總Tau蛋白(bai)濃(nong)度升高，或(huo)磷酸化Tau蛋白(bai)濃(nong)度升高，或(huo)此三者(zhe)的(de)組合。

將來(lai)發現(xian)并經(jing)驗證的生物標記。

D.PET功能神經影像(xiang)的特異性成像(xiang)

雙(shuang)側(ce)顳、頂葉葡萄糖(tang)代謝(xie)率減(jian)低。

其他經驗證的配體(ti)，包括(kuo)匹茲堡復合物B或(huo)1-{6-[（2-18F-氟乙基）-甲氨基]-2-萘基}-亞乙基丙二氰（18F-FDDNP）。

E.直系親屬(shu)中有明確的AD相關(guan)的常染色(se)體顯性突變(bian)。

排除標準：

病史(shi)：突然(ran)發病；早期(qi)出(chu)現下列癥狀：步態障礙，癲癇發作，行為(wei)改變。

臨床(chuang)表(biao)現(xian)：局灶性(xing)神(shen)經(jing)表(biao)現(xian)，包(bao)括(kuo)輕偏癱(tan)，感(gan)覺缺失，視野缺損；早期(qi)錐體外系癥(zheng)狀。

其他內科疾(ji)病(bing)，嚴重到(dao)足以引起(qi)記(ji)憶(yi)和相關癥狀：非AD癡呆、嚴重抑郁(yu)、腦血管病(bing)、中毒(du)和代謝異常，這些還需要特殊檢查。與(yu)感染性或血管性損(sun)傷相一致的(de)顳(nie)中回MRI的(de)FLAIR或T2信號異常。

確診AD的標準(zhun)：

如果有(you)以下表(biao)現(xian)，即可確(que)診(zhen)AD：既有(you)臨床又(you)有(you)組織病理（腦活(huo)檢或尸檢）的(de)證據(ju)，與NIA-Reagan要求的(de)AD尸檢確(que)診(zhen)標準一致(zhi)。兩方(fang)面的(de)標準必(bi)須同時滿足(zu)。

既有臨床又有遺傳學（1號、14號或21號染色體的(de)突(tu)變）的(de)AD診(zhen)斷(duan)證據；兩方面的(de)標準必須同(tong)時滿足。

治療

1.對(dui)癥(zheng)治療目(mu)的是控制伴發的精神病理(li)癥(zheng)狀(zhuang)

（1）抗焦慮藥(yao)(yao) 如(ru)有(you)(you)焦慮、激越(yue)、失(shi)眠(mian)癥狀，可(ke)考慮用短效(xiao)(xiao)苯(ben)二(er)氮卓類藥(yao)(yao)，如(ru)阿普唑(zuo)(zuo)侖、奧沙(sha)西(xi)泮（去(qu)甲羥安定）、勞拉西(xi)泮（羅(luo)拉）和(he)三唑(zuo)(zuo)侖（海樂(le)神）。劑(ji)量應小且不宜長期應用。警惕過度鎮靜、嗜睡(shui)、言語不清、共濟失(shi)調和(he)步(bu)態(tai)不穩(wen)等副(fu)作用。增(zeng)加(jia)白天(tian)活動(dong)有(you)(you)時(shi)比(bi)服安眠(mian)藥(yao)(yao)更有(you)(you)效(xiao)(xiao)。同(tong)時(shi)應及(ji)時(shi)處理其他可(ke)誘發或加(jia)劇病人(ren)焦慮和(he)失(shi)眠(mian)的軀(qu)體病，如(ru)感染(ran)、外傷(shang)、尿(niao)潴留、便(bian)秘(mi)等。

（2）抗(kang)抑郁(yu)(yu)藥 AD病人(ren)中約20%～50%有抑郁(yu)(yu)癥狀。抑郁(yu)(yu)癥狀較(jiao)輕(qing)且歷時(shi)短暫(zan)者，應先予勸導(dao)、心理(li)治療、社會(hui)支持、環境改(gai)善即(ji)可(ke)緩(huan)解(jie)(jie)。必要時(shi)可(ke)加用(yong)抗(kang)抑郁(yu)(yu)藥。去甲替林和地昔帕(pa)明副(fu)作用(yong)較(jiao)輕(qing)，也可(ke)選用(yong)多塞平（多慮平）和馬普替林。近年(nian)來我(wo)國引進了一些新型(xing)抗(kang)抑郁(yu)(yu)藥，如(ru)5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）帕(pa)羅西(xi)汀(ting)(ting)（賽樂特）、氟(fu)西(xi)汀(ting)(ting)（優(you)克，百(bai)優(you)解(jie)(jie)），口服；舍曲林（左洛復），口服。這(zhe)類藥的抗(kang)膽(dan)堿能和心血管(guan)副(fu)作用(yong)一般都比三環類輕(qing)。但氟(fu)西(xi)汀(ting)(ting)半衰期長，老年(nian)人(ren)宜慎用(yong)。

（3）抗(kang)精(jing)神病(bing)藥 有(you)助控(kong)制病(bing)人(ren)的(de)行(xing)為紊亂、激(ji)越(yue)、攻擊性(xing)和幻覺(jue)與妄想。但應(ying)使用(yong)小劑量(liang)，并及時(shi)停藥，以防發生毒副反應(ying)。可考慮小劑量(liang)奮(fen)乃靜(jing)口服。硫利達(da)嗪(qin)的(de)體位低血壓和錐(zhui)體外系副作(zuo)用(yong)較氯丙嗪(qin)輕(qing)，對老年病(bing)人(ren)常見(jian)的(de)焦慮、激(ji)越(yue)有(you)幫(bang)助，是老年人(ren)常用(yong)的(de)抗(kang)精(jing)神病(bing)藥之一，但易引起心電圖(tu)改變(bian)，宜監(jian)測ECG。氟哌啶醇對鎮靜(jing)和直立性(xing)低血壓作(zuo)用(yong)較輕(qing)，缺點是容(rong)易引起錐(zhui)體外系反應(ying)。

近年臨床常用(yong)一(yi)些(xie)非典型抗精神病藥如利培(pei)酮、奧氮平等，療效較好。心血管(guan)及錐體外系副(fu)作用(yong)較少(shao)，適(shi)合老年病人。

2.益(yi)智藥或改善認(ren)知功能的藥

目的(de)(de)(de)在于改善認(ren)知(zhi)(zhi)功(gong)(gong)能(neng)，延緩疾病進(jin)展。這類(lei)藥(yao)物的(de)(de)(de)研制和(he)開發方興未艾，新藥(yao)層出不(bu)窮，對認(ren)知(zhi)(zhi)功(gong)(gong)能(neng)和(he)行為都有一定(ding)改善，認(ren)知(zhi)(zhi)功(gong)(gong)能(neng)評分也有所提高(gao)。按益智(zhi)藥(yao)的(de)(de)(de)藥(yao)理作(zuo)用可(ke)分為作(zuo)用于神(shen)經遞質(zhi)的(de)(de)(de)藥(yao)物、腦血管(guan)擴張劑、促腦代謝藥(yao)等類(lei)，各類(lei)之間的(de)(de)(de)作(zuo)用又(you)互有交叉。

（1）作用于神(shen)經(jing)遞質(zhi)的(de)藥物 膽堿(jian)能系統阻(zu)滯能引(yin)起記憶(yi)、學(xue)習的(de)減退，與(yu)正常老年的(de)健(jian)忘(wang)癥相似(si)。如果加強中樞膽堿(jian)能活(huo)動，則可以改善老年人的(de)學(xue)習記憶(yi)能力(li)。因(yin)此(ci)，膽堿(jian)能系統改變與(yu)AD的(de)認知功能損害程度密切相關，即所謂的(de)膽堿(jian)能假說。擬膽堿(jian)治療目的(de)是促(cu)進和維(wei)持(chi)殘存的(de)膽堿(jian)能神(shen)經(jing)元的(de)功能。這類藥主要用于AD的(de)治療。

（2）腦代謝賦(fu)活藥(yao)物 此類藥(yao)物的(de)作用較多(duo)而復(fu)雜，主要是擴張腦血管，增加腦皮質細胞(bao)對氧(yang)、葡(pu)萄糖、氨基酸和磷脂的(de)利用，促進腦細胞(bao)的(de)恢復(fu)，改(gai)善功能腦細胞(bao)，從而達到提高記憶力目的(de)。

預后

由于發病因(yin)素(su)涉及很多方面，絕(jue)不(bu)能(neng)(neng)單(dan)純的(de)藥物(wu)治療。臨床細(xi)致科學的(de)護理對患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)行為矯正(zheng)、記憶恢復有(you)著至(zhi)關重要的(de)作用。對長期臥(wo)床者(zhe)(zhe)(zhe)，要注(zhu)意大小(xiao)便，定時翻身擦背，防止壓瘡發生(sheng)。對興奮不(bu)安患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)，應有(you)家屬陪護，以(yi)免發生(sheng)意外。注(zhu)意患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)的(de)飲食(shi)起居，不(bu)能(neng)(neng)進(jin)食(shi)或進(jin)食(shi)困(kun)難者(zhe)(zhe)(zhe)給(gei)予協助或鼻飼。加強對患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)的(de)生(sheng)活能(neng)(neng)力及記憶力的(de)訓練。

研究

2022年6月27日，在第二十四屆(jie)中國科協(xie)年會閉幕(mu)式上，中國科協(xie)隆重發布10個對科學(xue)(xue)發展具有導向作用的(de)前(qian)沿科學(xue)(xue)問題(ti)，其(qi)中包(bao)括“如何早期(qi)診(zhen)斷無(wu)癥(zheng)狀期(qi)阿爾茨(ci)海默病”。

2022年7月10日(ri)消息，澳(ao)大利亞弗林德斯大學日(ri)前發(fa)布公報說，抑制一種名為Tau蛋白的蛋白質病變，可避免(mian)對(dui)腦(nao)細(xi)胞產生毒性作用而導(dao)致(zhi)記憶功(gong)能受損(sun)，這有(you)望(wang)成為治療阿爾茨海默病的新靶(ba)點。

2022年(nian)9月27日(ri)，日(ri)本(ben)(ben)制藥巨頭衛材公司和(he)美國(guo)生物(wu)技術(shu)公司渤健表示(shi)：3期(qi)臨(lin)床試驗數(shu)據顯(xian)示(shi)，它們共同研發的(de)治療(liao)阿(a)爾(er)茨海默病(bing)藥物(wu)能夠(gou)較(jiao)明顯(xian)地減緩早期(qi)患者的(de)疾病(bing)進程，達(da)到(dao)了研究主要目標。衛材計(ji)劃2023年(nian)3月底(di)前(qian)在美國(guo)、歐(ou)洲和(he)日(ri)本(ben)(ben)申請取得(de)藥管部(bu)門使用授(shou)權(quan)。

2022年(nian)11月，南京醫科大(da)學(xue)基礎醫學(xue)院張(zhang)志(zhi)遠教授課題(ti)組和陸軍軍醫大(da)學(xue)全軍免疫學(xue)研(yan)究(jiu)所張(zhang)志(zhi)仁教授課題(ti)組，研(yan)究(jiu)發現了調控外周巨噬細胞清除(chu)Aβ的(de)機(ji)制(zhi)，從而為阿爾(er)茨海(hai)默病(bing)的(de)有效治(zhi)療提供了新思路。相關(guan)成果發表于《歐洲分子生(sheng)物學(xue)學(xue)會期刊》。

2022年11月，英國(guo)卡迪夫大學（Cardiff University）失智(zhi)癥研(yan)究所組(zu)成的(de)一(yi)個國(guo)際團隊，對來自阿(a)爾茨海(hai)(hai)默(mo)病(bing)患者和(he)健(jian)康(kang)人的(de)32，000個遺傳(chuan)密(mi)碼(ma)進行了(le)比較。這(zhe)項(xiang)研(yan)究發(fa)(fa)現(xian)了(le)一(yi)些(xie)導(dao)致(zhi)阿(a)爾茨海(hai)(hai)默(mo)病(bing)發(fa)(fa)展(zhan)的(de)新(xin)基(ji)因(yin)和(he)這(zhe)些(xie)基(ji)因(yin)中的(de)特定(ding)突(tu)變(bian)(bian)。他們在 ATP8B4和(he)ABCA1基(ji)因(yin)中發(fa)(fa)現(xian)了(le)罕見的(de)破壞(huai)性(xing)基(ji)因(yin)突(tu)變(bian)(bian)，這(zhe)可能會增(zeng)加(jia)患阿(a)爾茨海(hai)(hai)默(mo)病(bing)的(de)風險。研(yan)究結(jie)果(guo)于近日發(fa)(fa)表在《自然-遺傳(chuan)學》（Nature Genetics）雜(za)志上。研(yan)究題目“Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer’s disease”（外顯子組(zu)測序鑒定(ding)出(chu) ATP8B4 和(he) ABCA1 中罕見的(de)破壞(huai)性(xing)變(bian)(bian)異是阿(a)爾茨海(hai)(hai)默(mo)病(bing)的(de)危(wei)險因(yin)素(su)）。

2022年11月30日，香(xiang)港中文大學公布，由(you)港中大醫學院領導的國(guo)際團(tuan)隊成功(gong)研發(fa)全球首個人工智(zhi)能(neng)系統(tong)，只需通過分(fen)析“眼底相”（視網膜(mo)圖像(xiang)）便能(neng)夠(gou)偵(zhen)測阿爾茨海默病，準確度逾80%。

李文渝(yu)在(zai)2006年的(de)《科學(xue)》雜志上發表了一篇開創性的(de)論文，首次發現了一種被(bei)稱為(wei)TDP-43蛋白聚集在(zai)額(e)顳葉癡呆（FTLD）和漸凍癥（ALS）中的(de)作(zuo)用。

2023年(nian)2月(yue)消(xiao)息(xi)，首都(dou)醫科大學(xue)宣武(wu)醫院神(shen)經疾病高創中心主任賈(jia)建平在(zai)國際知名(ming)阿爾(er)(er)茨(ci)(ci)(ci)海(hai)(hai)默病研究刊物(wu)上發表論文，公布了一例(li)被臨床(chuang)診斷為阿爾(er)(er)茨(ci)(ci)(ci)海(hai)(hai)默病的19歲(sui)患者——這是迄今世界(jie)上最年(nian)輕的阿爾(er)(er)茨(ci)(ci)(ci)海(hai)(hai)默病例(li)。

檢測試劑

2022年12月8日(ri)，羅氏宣布，其Elecsys β-Amyloid（1-42）和Elecsys Phospho-Tau（181P）CSF檢(jian)測試劑(ji)盒已獲得美(mei)國食品和藥物管理(li)局（FDA）的(de)510（k）上市許可。這是2款針對正接(jie)受(shou)評估阿爾(er)茨海默癥的(de)55歲及以(yi)上成年患者(zhe)的(de)檢(jian)測試劑(ji)盒。

藥物研發

全球(qiu)(qiu)多家制藥公司(si)在阿爾(er)茲海默病治(zhi)療藥物上都曾(ceng)投入，但是針(zhen)對β-淀(dian)粉樣蛋白的(de)(de)研(yan)究在臨床試驗環節就已經出局，如(ru)2012年，輝瑞、強生等宣(xuan)布停(ting)止(zhi)阿爾(er)茨海默癥藥物Bapinuezumab的(de)(de)研(yan)發(fa)；2018年6月，禮來宣(xuan)布，其和阿斯利康公司(si)正在停(ting)止(zhi)口服β分泌酶裂解酶（BACE）抑(yi)制劑Lanabecestat治(zhi)療阿爾(er)茨海默病的(de)(de)全球(qiu)(qiu)3期(qi)臨床試驗。

在阿杜那單抗之前，已經獲批的幾款藥物僅僅是緩(huan)解阿爾茲海(hai)默病的癥狀，包括(kuo)多奈哌齊(qi)、卡(ka)巴(ba)拉汀、加(jia)蘭他敏、美(mei)金(jin)剛以(yi)及(ji)多奈哌齊(qi)+美(mei)金(jin)剛復方制(zhi)劑。

Aduhelm（aducanumab，阿杜(du)那單抗）治療阿爾(er)茨(ci)海(hai)默病患者，這是自2003年以來首個獲批用(yong)于阿爾(er)茨(ci)海(hai)默病的(de)新(xin)型療法(fa)。

九期一（甘(gan)露特鈉膠囊(nang)），2019年中(zhong)國國家藥品(pin)監督管理局有條件批準了甘(gan)露特鈉膠囊(nang)（商品(pin)名“九期一”）上市(shi)注冊(ce)申請。

侖卡奈單抗（lecanemab），這(zhe)是美(mei)國食品(pin)藥(yao)品(pin)管理(li)局（FDA）2023年1月批準的有史以來(lai)第(di)二種治療阿爾茨海默(mo)病的藥(yao)物。