阿爾茨海(hai)默(mo)病(bing)(AD)是一(yi)種起(qi)病(bing)隱匿的進(jin)行(xing)(xing)性發(fa)展的神經(jing)退行(xing)(xing)性疾病(bing)。臨(lin)床(chuang)上以記憶障(zhang)礙、失(shi)語、失(shi)用(yong)、失(shi)認、視空間技能(neng)損害(hai)、執(zhi)行(xing)(xing)功(gong)能(neng)障(zhang)礙以及人格和行(xing)(xing)為改變等(deng)全面性癡呆(dai)表現為特征,病(bing)因迄今未明。65歲以前發(fa)病(bing)者,稱(cheng)早老(lao)性癡呆(dai);65歲以后(hou)發(fa)病(bing)者稱(cheng)老(lao)年性癡呆(dai)。
2022年3月,《自然》雜志(zhi)子刊《自然?結構和分(fen)子生物(wu)學》在線發表了(le)武漢(han)大(da)學人民醫院神(shen)經(jing)內科張(zhang)振濤教授和特聘教授葉克(ke)強為共同通訊作(zuo)者的研究(jiu)成果。這一研究(jiu)揭示腦內Tau蛋(dan)白(bai)聚集的分(fen)子機制(zhi),為阿爾茨海默病的藥(yao)物(wu)研發提供了(le)新的靶點(dian)。
2022年世界阿爾茨海默病月的主題是(shi)“知彼知己 早防(fang)早智(zhi)——攜手向(xiang)未來”。
阿爾茨海默(mo)病(bing)(AD)是老年期癡呆最(zui)常(chang)見的一(yi)種類(lei)型,患者思維(wei)、記(ji)憶(yi)和獨(du)立性(xing)會因此受損,影(ying)響(xiang)生活質量(liang)以及死亡(wang),FDA說(shuo)“這是一(yi)種毀滅(mie)性(xing)疾病(bing)”。
從全球來(lai)看(kan),據國際阿(a)爾茨海(hai)默病(bing)協會(ADI)發布的(de)《世(shi)界阿(a)爾茨海(hai)默病(bing)2018年報(bao)告》顯示,目前(qian)全世(shi)界至少有5000萬的(de)癡(chi)呆患者(zhe),到2050年預(yu)計將達(da)到1.52億,其中約(yue)60%-70%為阿(a)爾茨海(hai)默病(bing)患者(zhe)。
阿爾茲海默(mo)病(bing)(bing)的(de)治療難點在于其發病(bing)(bing)機制(zhi)并未完全清(qing)晰。目前(qian),比較公(gong)認(ren)的(de)機制(zhi)是認(ren)為β淀粉(fen)樣蛋(dan)白(amyloid-β,Aβ)的(de)生(sheng)(sheng)成和清(qing)除(chu)失衡(heng)是神(shen)經元(yuan)變性(xing)和癡呆發生(sheng)(sheng)的(de)始動因(yin)素,異常水平的(de)β-淀粉(fen)樣蛋(dan)白在大腦神(shen)經元(yuan)之間形成的(de)斑塊具(ju)有神(shen)經毒性(xing),導(dao)致神(shen)經元(yuan)變性(xing)。
該病(bing)(bing)(bing)(bing)可(ke)能(neng)是一(yi)組異質性疾病(bing)(bing)(bing)(bing),在多種因素(su)(su)(包括生(sheng)物(wu)和社會(hui)心理因素(su)(su))的作用下才(cai)發(fa)病(bing)(bing)(bing)(bing)。從研究(jiu)來看(kan),該病(bing)(bing)(bing)(bing)的可(ke)能(neng)因素(su)(su)和假說(shuo)多達30余種,如家族史、女性、頭部外(wai)傷、低教(jiao)育(yu)水平、甲狀(zhuang)腺病(bing)(bing)(bing)(bing)、母育(yu)齡過(guo)高或(huo)過(guo)低、病(bing)(bing)(bing)(bing)毒感染等(deng)。下列因素(su)(su)與該病(bing)(bing)(bing)(bing)發(fa)病(bing)(bing)(bing)(bing)有關:
1.家族史
絕大(da)部分的(de)流行(xing)病(bing)學(xue)研究(jiu)都提示,家(jia)族史是該病(bing)的(de)危險因素。某(mou)些患(huan)者的(de)家(jia)屬成員中患(huan)同(tong)樣(yang)疾病(bing)者高于一般人(ren)群(qun),此(ci)外還(huan)發現先天愚型患(huan)病(bing)危險性增(zeng)加。進一步的(de)遺傳學(xue)研究(jiu)證實,該病(bing)可能是常染色體(ti)顯性基(ji)因所致。最近通過基(ji)因定(ding)位研究(jiu),發現腦內淀粉樣(yang)蛋(dan)白的(de)病(bing)理基(ji)因位于第21對染色體(ti)。可見(jian)癡呆與遺傳有關是比較肯定(ding)的(de)。
先天(tian)愚型(xing)(DS)有該(gai)(gai)病(bing)(bing)類似病(bing)(bing)理改(gai)變,DS如活(huo)到成人發(fa)生(sheng)該(gai)(gai)病(bing)(bing)幾率(lv)約為100%,已知DS致病(bing)(bing)基(ji)因位于21號染色體,乃引起對(dui)該(gai)(gai)病(bing)(bing)遺(yi)(yi)傳(chuan)(chuan)學研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)極大興趣。但該(gai)(gai)病(bing)(bing)遺(yi)(yi)傳(chuan)(chuan)學研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)難度大,多數研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)者(zhe)(zhe)發(fa)現患(huan)者(zhe)(zhe)家(jia)(jia)庭成員患(huan)該(gai)(gai)病(bing)(bing)危(wei)險率(lv)比一般人群(qun)約高(gao)3~4倍。St.George-Hyslop等(1989)復習了該(gai)(gai)病(bing)(bing)家(jia)(jia)系(xi)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)資料(liao),發(fa)現家(jia)(jia)庭成員患(huan)該(gai)(gai)病(bing)(bing)的(de)(de)(de)危(wei)險,父母為14.4%;同胞為3.8%~13.9%。用(yong)壽命(ming)統計分(fen)析,FAD一級(ji)親屬(shu)患(huan)該(gai)(gai)病(bing)(bing)的(de)(de)(de)危(wei)險率(lv)高(gao)達50%,而對(dui)照組僅10%,這些資料(liao)支(zhi)持部分(fen)發(fa)病(bing)(bing)早的(de)(de)(de)FAD,是一組與年齡相關的(de)(de)(de)顯性常染色體顯性遺(yi)(yi)傳(chuan)(chuan);文獻(xian)有一篇僅女(nv)性患(huan)病(bing)(bing)家(jia)(jia)系(xi),因甚(shen)罕(han)見(jian)可(ke)排除X-連鎖遺(yi)(yi)傳(chuan)(chuan),而多數散發(fa)病(bing)(bing)例可(ke)能(neng)是遺(yi)(yi)傳(chuan)(chuan)易感(gan)性和環境因素相互作用(yong)的(de)(de)(de)結果。
與AD有關的(de)遺傳學位點,已知的(de)至少有以下4個:早發(fa)型(xing)AD基因(yin)(yin)座(zuo)(zuo)分別(bie)位于2l、14、1號染(ran)色體(ti)。相應的(de)可(ke)能致(zhi)病基因(yin)(yin)為(wei)APP、S182和(he)STM-2基因(yin)(yin)。遲發(fa)型(xing)AD基因(yin)(yin)座(zuo)(zuo)位于19號染(ran)色體(ti),可(ke)能致(zhi)病基因(yin)(yin)為(wei)載脂(zhi)蛋白E(APOE)基因(yin)(yin)。
2.一些軀(qu)體疾(ji)病
如(ru)(ru)甲狀(zhuang)腺疾(ji)病(bing)、免(mian)疫系(xi)統疾(ji)病(bing)、癲癇等(deng),曾被作(zuo)為(wei)該(gai)(gai)病(bing)的(de)危險(xian)因(yin)(yin)素(su)研究(jiu)。有甲狀(zhuang)腺功能(neng)減(jian)退史(shi)者,患該(gai)(gai)病(bing)的(de)相(xiang)對(dui)危險(xian)度高。該(gai)(gai)病(bing)發病(bing)前有癲癇發作(zuo)史(shi)較多。偏頭痛或(huo)嚴(yan)重頭痛史(shi)與該(gai)(gai)病(bing)無關。不少研究(jiu)發現抑(yi)郁(yu)癥史(shi),特別是老年期抑(yi)郁(yu)癥史(shi)是該(gai)(gai)病(bing)的(de)危險(xian)因(yin)(yin)素(su)。最近的(de)一項病(bing)例對(dui)照(zhao)研究(jiu)認為(wei),除抑(yi)郁(yu)癥外,其(qi)他功能(neng)性(xing)精(jing)神障礙(ai)如(ru)(ru)精(jing)神分(fen)裂癥和偏執性(xing)精(jing)神病(bing)也有關。曾經作(zuo)為(wei)該(gai)(gai)病(bing)危險(xian)因(yin)(yin)素(su)研究(jiu)的(de)化學(xue)物質有重金(jin)屬(shu)鹽(yan)、有機溶劑、殺蟲劑、藥品等(deng)。鋁的(de)作(zuo)用一直令人關注,因(yin)(yin)為(wei)動物實(shi)驗顯(xian)示鋁鹽(yan)對(dui)學(xue)習和記(ji)憶有影響(xiang);流(liu)行(xing)病(bing)學(xue)研究(jiu)提示癡呆(dai)的(de)患病(bing)率與飲水中鋁的(de)含量有關。可能(neng)由于(yu)鋁或(huo)硅等(deng)神經毒素(su)在體內的(de)蓄積,加速了衰老過程。
3.頭部外傷
頭部外傷指伴有意識障礙的(de)頭部外傷,腦外傷作為該病(bing)(bing)危(wei)險因素已(yi)有較多(duo)報(bao)道。臨(lin)床(chuang)和流(liu)行病(bing)(bing)學研究(jiu)提示嚴重腦外傷可能是某些該病(bing)(bing)的(de)病(bing)(bing)因之一(yi)。
4.其他
免疫系統的進行性衰竭、機體解毒功(gong)能削(xue)弱及慢病毒感(gan)染等,以及喪偶(ou)、獨(du)居、經濟困難、生活顛簸等社會心(xin)理(li)因素可成(cheng)為發病誘因。
該病起病緩慢或隱匿,病人(ren)及家(jia)人(ren)常說不清何時起病。多見于70歲(sui)(sui)以上(男性(xing)平均73歲(sui)(sui),女(nv)性(xing)為75歲(sui)(sui))老人(ren),少數病人(ren)在(zai)軀體疾病、骨折或精神受(shou)到刺激后癥(zheng)狀迅速明朗化。女(nv)性(xing)較(jiao)男性(xing)多(女(nv)∶男為3∶1)。主要表現為認(ren)知功能下降(jiang)、精神癥(zheng)狀和行(xing)為障礙、日常生活能力的(de)逐漸下降(jiang)。根據認(ren)知能力和身體機(ji)能的(de)惡化程度分成三個時期。
第一階段(1~3年)
為(wei)輕度癡呆期(qi)。表現為(wei)記憶減退(tui),對(dui)(dui)近事(shi)遺忘突出(chu)(chu);判斷能力下(xia)降,病人不(bu)能對(dui)(dui)事(shi)件進行分析、思考、判斷,難(nan)以處理(li)復(fu)雜的(de)(de)問題(ti);工作(zuo)(zuo)或家務勞(lao)動(dong)漫不(bu)經(jing)心,不(bu)能獨立進行購物、經(jing)濟(ji)事(shi)務等,社(she)交困難(nan);盡(jin)管仍能做些已熟悉(xi)的(de)(de)日(ri)常(chang)工作(zuo)(zuo),但對(dui)(dui)新的(de)(de)事(shi)物卻(que)表現出(chu)(chu)茫然難(nan)解,情感淡漠,偶爾(er)激惹,常(chang)有多(duo)疑;出(chu)(chu)現時(shi)間定向(xiang)(xiang)障礙(ai),對(dui)(dui)所(suo)處的(de)(de)場所(suo)和人物能做出(chu)(chu)定向(xiang)(xiang),對(dui)(dui)所(suo)處地理(li)位置定向(xiang)(xiang)困難(nan),復(fu)雜結構的(de)(de)視空間能力差;言(yan)語詞匯少(shao),命(ming)名(ming)困難(nan)。
第二階段(duan)(2~10年)
為(wei)(wei)中度癡呆期(qi)。表現(xian)為(wei)(wei)遠近(jin)記(ji)憶嚴(yan)重受損(sun),簡單(dan)結構(gou)的(de)視空間能(neng)力下降,時間、地點定向障礙;在(zai)(zai)處理問題、辨(bian)別事物(wu)的(de)相似點和(he)差異點方(fang)面(mian)有嚴(yan)重損(sun)害;不(bu)(bu)能(neng)獨(du)立進行室(shi)外(wai)活動,在(zai)(zai)穿衣、個(ge)人衛生以及保持個(ge)人儀表方(fang)面(mian)需要幫助;計算不(bu)(bu)能(neng);出現(xian)各(ge)種神經癥狀,可(ke)見失語(yu)、失用(yong)和(he)失認;情感由淡漠變為(wei)(wei)急躁不(bu)(bu)安,常走(zou)動不(bu)(bu)停,可(ke)見尿失禁(jin)。
第三階段(8~12年(nian))
為重(zhong)度癡呆期。患者(zhe)已經完全依賴照護(hu)者(zhe),嚴重(zhong)記(ji)憶(yi)力喪失,僅存(cun)片(pian)段(duan)的記(ji)憶(yi);日常(chang)生活不(bu)能自(zi)理(li),大小便失禁,呈現(xian)緘默、肢體(ti)(ti)僵直,查(cha)體(ti)(ti)可(ke)見(jian)錐體(ti)(ti)束征陽性,有(you)強握、摸索和(he)吸吮等原始反射。最終(zhong)昏迷,一般死于感染等并發癥。
1.神經心理學測驗
簡易(yi)精神(shen)量表(MMSE):內(nei)容簡練,測(ce)定時間短,易(yi)被(bei)老(lao)人(ren)接(jie)受,是臨(lin)床上(shang)測(ce)查本病(bing)智能損(sun)害(hai)程(cheng)度最常見(jian)的量表。該量表總(zong)分(fen)(fen)值數與文化(hua)教育程(cheng)度有關(guan),若文盲≤17分(fen)(fen);小學(xue)(xue)程(cheng)度≤20分(fen)(fen);中(zhong)學(xue)(xue)程(cheng)度≤22分(fen)(fen);大(da)學(xue)(xue)程(cheng)度≤23分(fen)(fen),則說(shuo)明存(cun)在認(ren)知(zhi)功能損(sun)害(hai)。應(ying)進一步進行詳細神(shen)經心理學(xue)(xue)測(ce)驗(yan)包(bao)括記憶(yi)力(li)、執行功能、語(yu)言、運用和(he)視空間能力(li)等(deng)各項(xiang)認(ren)知(zhi)功能的評(ping)估。如AD評(ping)定量表認(ren)知(zhi)部分(fen)(fen)(ADAS-cog)是一個(ge)包(bao)含11個(ge)項(xiang)目的認(ren)知(zhi)能力(li)成套(tao)測(ce)驗(yan),專門用于檢測(ce)AD嚴重程(cheng)度的變化(hua),但主要用于臨(lin)床試(shi)驗(yan)。
日(ri)常(chang)生活(huo)(huo)能力(li)(li)(li)評(ping)估:如日(ri)常(chang)生活(huo)(huo)能力(li)(li)(li)評(ping)估(ADL)量(liang)表可用(yong)于評(ping)定(ding)患者日(ri)常(chang)生活(huo)(huo)功(gong)(gong)能損害程度。該量(liang)表內容有兩部分:一是軀體生活(huo)(huo)自(zi)理能力(li)(li)(li)量(liang)表,即測定(ding)病人照顧自(zi)己生活(huo)(huo)的能力(li)(li)(li)(如穿衣(yi)、脫衣(yi)、梳頭和(he)刷牙等(deng));二(er)是工(gong)(gong)具使用(yong)能力(li)(li)(li)量(liang)表,即測定(ding)病人使用(yong)日(ri)常(chang)生活(huo)(huo)工(gong)(gong)具的能力(li)(li)(li)(如打電話、乘(cheng)公(gong)共汽車、自(zi)己做飯等(deng))。后者更易受疾病早期(qi)認知功(gong)(gong)能下降的影響。
行為(wei)和精(jing)神癥(zheng)狀(zhuang)(BPSD)的(de)(de)評(ping)(ping)估(gu):包括(kuo)阿(a)爾(er)茨海默病行為(wei)病理評(ping)(ping)定量表(BEHAVE-AD)、神經精(jing)神癥(zheng)狀(zhuang)問(wen)卷(NPI)和Cohen-Mansfield激越問(wen)卷(CMAI)等(deng),常(chang)需(xu)要根據知(zhi)情(qing)者提供的(de)(de)信息基線評(ping)(ping)測,不僅發現(xian)癥(zheng)狀(zhuang)的(de)(de)有(you)無(wu),還能(neng)夠評(ping)(ping)價(jia)(jia)癥(zheng)狀(zhuang)頻(pin)率、嚴(yan)重程度、對照(zhao)料者造成的(de)(de)負(fu)擔,重復(fu)評(ping)(ping)估(gu)還能(neng)監(jian)測治(zhi)療效果。Cornell癡(chi)(chi)呆(dai)抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)(yu)量表(CSDD)側重評(ping)(ping)價(jia)(jia)癡(chi)(chi)呆(dai)的(de)(de)激越和抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)(yu)表現(xian),15項老(lao)年抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)(yu)量表可用(yong)于AD抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)(yu)癥(zheng)狀(zhuang)評(ping)(ping)價(jia)(jia)。而CSDD靈敏度和特異(yi)性更(geng)高(gao),但與癡(chi)(chi)呆(dai)的(de)(de)嚴(yan)重程度無(wu)關。
2.血液學檢查
主要(yao)用(yong)于發現存(cun)在的伴隨疾病(bing)或并發癥、發現潛(qian)在的危(wei)險因素(su)、排(pai)除(chu)其(qi)他病(bing)因所致癡呆。包括血(xue)常規、血(xue)糖、血(xue)電解質(zhi)包括血(xue)鈣、腎(shen)功能和肝功能、維生(sheng)素(su)B12、葉(xie)酸水平、甲(jia)狀腺素(su)等指標(biao)。對(dui)于高(gao)危(wei)人群或提示有臨床癥狀的人群應進行(xing)梅毒、人體免(mian)疫缺陷病(bing)毒、伯(bo)氏疏螺(luo)旋體血(xue)清學檢(jian)查。
3.神經(jing)影像學檢查
結構影像學:用于排除(chu)其(qi)他潛在(zai)疾病(bing)和發現(xian)AD的特異性影像學表現(xian)。
頭CT(薄(bo)層掃描)和MRI(冠狀(zhuang)位)檢(jian)查,可顯(xian)(xian)示腦(nao)皮質萎(wei)(wei)縮(suo)(suo)明顯(xian)(xian),特別是海馬及內側顳(nie)葉,支持(chi)AD的(de)臨床診斷。與(yu)CT相比,MRI對檢(jian)測皮質下血管改變(例如關鍵部位梗死)和提示有特殊疾病(如多(duo)發性(xing)硬化、進(jin)行(xing)性(xing)核上(shang)性(xing)麻痹、多(duo)系統萎(wei)(wei)縮(suo)(suo)、皮質基(ji)底(di)節變性(xing)、朊蛋白病、額(e)顳(nie)葉癡呆等)的(de)改變更敏感。
功能性神經影像:如正電子(zi)(zi)掃描(PET)和單光(guang)子(zi)(zi)發射(she)計算機(ji)斷層(ceng)掃描(SPECT)可(ke)提(ti)高癡呆診斷可(ke)信度(du)。
18F-脫(tuo)氧核(he)糖(tang)葡萄(tao)糖(tang)正電子掃(sao)描(miao)(18FDG-PET)可顯示(shi)顳(nie)(nie)頂和上顳(nie)(nie)/后顳(nie)(nie)區、后扣帶回皮質和楔前葉葡萄(tao)糖(tang)代謝(xie)(xie)降(jiang)低,揭示(shi)AD的(de)特異(yi)性(xing)(xing)(xing)異(yi)常改變。AD晚(wan)期可見額葉代謝(xie)(xie)減低。18FDG-PET對AD病理學診斷的(de)靈(ling)敏度為93%,特異(yi)性(xing)(xing)(xing)為63%,已成為一(yi)種實用性(xing)(xing)(xing)較強的(de)工(gong)具,尤其(qi)(qi)適用于AD與其(qi)(qi)他癡(chi)呆的(de)鑒別診斷。
淀(dian)粉樣蛋白PET成像是(shi)一項非常(chang)有前景的技(ji)術,但尚未得到常(chang)規應用。
4.腦電圖(tu)(EEG)
AD的(de)EEG表現為α波減少(shao)、θ波增(zeng)高、平均頻率降低的(de)特(te)征。但14%的(de)患者在(zai)疾(ji)病早期EEG正常(chang)(chang)。EEG用于AD的(de)鑒別診斷,可提供朊蛋白(bai)病的(de)早期證(zheng)據,或提示可能存在(zai)中毒-代謝異常(chang)(chang)、暫時(shi)性(xing)癲(dian)癇性(xing)失憶或其他癲(dian)癇疾(ji)病。
5.腦脊液檢測
腦脊液細(xi)胞(bao)計數、蛋白(bai)(bai)質、葡萄(tao)糖和蛋白(bai)(bai)電(dian)泳分析:血管炎、感染或脫髓鞘(qiao)疾病(bing)疑似(si)者應(ying)進行檢測。快速(su)進展的癡呆(dai)患者應(ying)行14-3-3蛋白(bai)(bai)檢查,有助于朊蛋白(bai)(bai)病(bing)的診斷。
腦脊液β淀粉樣(yang)蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)、Tau蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)檢測:AD患者的(de)腦脊液中β淀粉樣(yang)蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)(Aβ42)水平下降(由于Aβ42在腦內沉積,使得腦脊液中Aβ42含量減少),總(zong)Tau蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)或磷酸化Tau蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)升(sheng)高。研(yan)究顯示,Aβ42診(zhen)斷的(de)靈敏(min)度86%,特(te)(te)異(yi)性(xing)90%;總(zong)Tau蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)診(zhen)斷的(de)靈敏(min)度81%,特(te)(te)異(yi)性(xing)90%;磷酸化Tau蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)診(zhen)斷的(de)靈敏(min)度80%和特(te)(te)異(yi)性(xing)92%;Aβ42和總(zong)Tau蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)聯(lian)合(he)診(zhen)斷AD與對(dui)照比(bi)較的(de)靈敏(min)度可達(da)85%~94%,特(te)(te)異(yi)性(xing)為83%~100%。這些標記物可用于支(zhi)持(chi)AD診(zhen)斷,但鑒別AD與其(qi)他癡呆診(zhen)斷時特(te)(te)異(yi)性(xing)低(di)(39%~90%)。尚缺乏統(tong)一的(de)檢測和樣(yang)本處理方法(fa)。
6.基因檢測
可為診斷提(ti)供(gong)參考。淀(dian)粉樣(yang)蛋(dan)白前體(ti)蛋(dan)白基(ji)因(APP)、早老(lao)素1、2基(ji)因(PS1、PS2)突(tu)變(bian)在家族性早發(fa)型AD中占50%。載脂蛋(dan)白APOE4基(ji)因檢測可作為散(san)發(fa)性AD的參考依據。
美國國立神經(jing)病(bing)(bing)語言障礙卒(zu)中研究所AD及相關(guan)疾病(bing)(bing)協會(NINCDS-ADRDA)規定(ding)的診(zhen)(zhen)斷(duan)標(biao)(biao)準(zhun)。可能為AD的診(zhen)(zhen)斷(duan)標(biao)(biao)準(zhun):A加上一個或多個支持(chi)性(xing)特征B、C、D或E。
核心診斷標準:
A.出(chu)現早(zao)期和顯著的(de)情景(jing)記(ji)憶障(zhang)礙,包括以下特征(zheng)
1.患者或知情者訴(su)有超過6個月的(de)緩(huan)慢進行性(xing)記憶(yi)減退(tui)。
2.測試發現(xian)有嚴重的(de)情景記憶損(sun)(sun)害的(de)客觀證據:主要為回(hui)憶受損(sun)(sun),通過暗示或(huo)再認測試不能顯著(zhu)改善或(huo)恢(hui)復正常。
3.在(zai)AD發病(bing)或(huo)(huo)AD進展(zhan)時,情(qing)景記憶(yi)損害可與(yu)其他認知功能改變獨立或(huo)(huo)相關(guan)。
支持性特征:
B.顳中回萎縮
使(shi)用視覺評(ping)(ping)分進(jin)行(xing)定性評(ping)(ping)定(參照特定人群的年齡(ling)常模(mo)),或對(dui)感興(xing)趣區進(jin)行(xing)定量體積(ji)測定(參照特定人群的年齡(ling)常模(mo)),磁(ci)共(gong)振顯(xian)示海(hai)馬、內(nei)嗅皮質、杏仁(ren)核體積(ji)縮(suo)小。
C.異常的腦(nao)脊液生物標記
β淀粉樣(yang)蛋(dan)白1-42(Aβ1-42)濃(nong)度(du)(du)降(jiang)低(di),總Tau蛋(dan)白濃(nong)度(du)(du)升高,或磷酸(suan)化Tau蛋(dan)白濃(nong)度(du)(du)升高,或此三者的組合。
將來發現并經(jing)驗(yan)證的生物標記(ji)。
D.PET功能神經影(ying)像的特(te)異性成像
雙側顳、頂葉葡萄糖代(dai)謝率減低。
其他經(jing)驗(yan)證(zheng)的配體(ti),包括匹茲堡復合物B或1-{6-[(2-18F-氟乙(yi)基(ji)(ji))-甲氨基(ji)(ji)]-2-萘基(ji)(ji)}-亞(ya)乙(yi)基(ji)(ji)丙二(er)氰(18F-FDDNP)。
E.直系親屬中有(you)明(ming)確(que)的(de)AD相(xiang)關的(de)常染(ran)色體(ti)顯性(xing)突變。
排除標準:
病史:突(tu)然(ran)發病;早期出(chu)現下列癥狀:步態障(zhang)礙(ai),癲癇發作,行(xing)為改變。
臨床表現:局灶性神經(jing)表現,包括(kuo)輕偏癱,感覺(jue)缺(que)失(shi),視野缺(que)損;早期錐體外系癥狀。
其他內科疾病(bing),嚴重(zhong)到(dao)足以引起(qi)記憶(yi)和(he)相(xiang)關癥狀:非AD癡呆(dai)、嚴重(zhong)抑郁(yu)、腦血管(guan)病(bing)、中(zhong)毒(du)和(he)代謝異常(chang)(chang),這些還需(xu)要(yao)特殊檢查。與感染性(xing)或血管(guan)性(xing)損傷(shang)相(xiang)一致(zhi)的(de)顳(nie)中(zhong)回MRI的(de)FLAIR或T2信號異常(chang)(chang)。
確診AD的標準(zhun):
如果有(you)以(yi)下表(biao)現,即可確(que)診AD:既有(you)臨(lin)床又有(you)組織病理(腦活檢(jian)或尸檢(jian))的(de)證(zheng)據,與NIA-Reagan要(yao)求的(de)AD尸檢(jian)確(que)診標準一致。兩方面的(de)標準必須同時滿(man)足(zu)。
既有臨床(chuang)又有遺傳學(xue)(1號(hao)、14號(hao)或21號(hao)染色體的(de)(de)突(tu)變)的(de)(de)AD診斷證據;兩方(fang)面的(de)(de)標準必(bi)須同時滿足。
1.對癥(zheng)治療(liao)目(mu)的是控制伴(ban)發的精神病理癥(zheng)狀
(1)抗焦慮(lv)藥 如有焦慮(lv)、激越、失眠(mian)癥狀,可考(kao)慮(lv)用短效(xiao)苯二氮卓類藥,如阿普唑侖、奧沙西泮(去甲(jia)羥安定(ding))、勞拉(la)西泮(羅(luo)拉(la))和(he)三唑侖(海樂神(shen))。劑(ji)量(liang)應(ying)小且不(bu)(bu)宜長期應(ying)用。警惕過度鎮靜(jing)、嗜睡、言(yan)語不(bu)(bu)清、共濟失調和(he)步態不(bu)(bu)穩(wen)等副(fu)作用。增加白天活(huo)動有時比服安眠(mian)藥更(geng)有效(xiao)。同時應(ying)及時處理其他(ta)可誘發或(huo)加劇病(bing)人焦慮(lv)和(he)失眠(mian)的(de)軀(qu)體病(bing),如感(gan)染、外傷(shang)、尿潴(zhu)留、便秘(mi)等。
(2)抗抑郁藥 AD病人中約(yue)20%~50%有抑郁癥狀(zhuang)。抑郁癥狀(zhuang)較輕且歷時短暫(zan)者,應(ying)先予(yu)勸導、心(xin)理治療、社會支持、環境改善(shan)即可(ke)緩解(jie)。必要時可(ke)加(jia)用(yong)抗抑郁藥。去甲替(ti)林和(he)地昔帕明(ming)副作(zuo)用(yong)較輕,也可(ke)選(xuan)用(yong)多塞平(多慮平)和(he)馬普替(ti)林。近年來我國引進了一(yi)些新型抗抑郁藥,如5-羥色胺(an)再攝取抑制劑(SSRI)帕羅西(xi)汀(ting)(賽(sai)樂(le)特)、氟西(xi)汀(ting)(優克(ke),百優解(jie)),口服;舍曲林(左洛復),口服。這類(lei)藥的抗膽堿能和(he)心(xin)血管副作(zuo)用(yong)一(yi)般都比三環類(lei)輕。但氟西(xi)汀(ting)半(ban)衰(shuai)期長,老年人宜慎用(yong)。
(3)抗(kang)精神(shen)病(bing)藥 有助(zhu)控制(zhi)病(bing)人(ren)(ren)的(de)(de)行為紊亂、激(ji)(ji)越、攻擊性和(he)(he)幻覺與妄想(xiang)。但應(ying)使(shi)用小劑量,并及時(shi)停藥,以防發(fa)生毒副(fu)反(fan)應(ying)。可考慮小劑量奮(fen)乃靜口(kou)服。硫利達嗪的(de)(de)體位低血壓和(he)(he)錐體外系副(fu)作(zuo)用較(jiao)氯(lv)丙(bing)嗪輕,對老年病(bing)人(ren)(ren)常見的(de)(de)焦(jiao)慮、激(ji)(ji)越有幫(bang)助(zhu),是老年人(ren)(ren)常用的(de)(de)抗(kang)精神(shen)病(bing)藥之一,但易(yi)引起(qi)心電圖改變(bian),宜監測ECG。氟(fu)哌啶醇對鎮靜和(he)(he)直立性低血壓作(zuo)用較(jiao)輕,缺點(dian)是容易(yi)引起(qi)錐體外系反(fan)應(ying)。
近年臨床常用一(yi)些非典型抗精神病(bing)藥如利(li)培(pei)酮、奧氮平等,療效較(jiao)好。心血管及錐(zhui)體(ti)外系(xi)副(fu)作用較(jiao)少,適合老年病(bing)人。
2.益智(zhi)藥(yao)或(huo)改善認知功能的藥(yao)
目(mu)的(de)在于改善(shan)認(ren)(ren)知功能(neng)(neng),延緩疾病進展。這類(lei)藥(yao)物的(de)研制和開發方興未艾(ai),新藥(yao)層出不窮(qiong),對認(ren)(ren)知功能(neng)(neng)和行為都(dou)有一定改善(shan),認(ren)(ren)知功能(neng)(neng)評分也(ye)有所(suo)提高。按益智藥(yao)的(de)藥(yao)理(li)作(zuo)用(yong)可(ke)分為作(zuo)用(yong)于神經遞質的(de)藥(yao)物、腦(nao)血管擴張劑、促腦(nao)代謝(xie)藥(yao)等(deng)類(lei),各類(lei)之間的(de)作(zuo)用(yong)又(you)互有交叉。
(1)作(zuo)用于神經(jing)遞(di)質的(de)(de)(de)藥物 膽堿(jian)能(neng)(neng)系統阻滯能(neng)(neng)引起記(ji)憶(yi)、學習的(de)(de)(de)減退(tui),與正常老年的(de)(de)(de)健(jian)忘(wang)癥(zheng)相似。如果加強(qiang)中樞膽堿(jian)能(neng)(neng)活動,則可以(yi)改善老年人的(de)(de)(de)學習記(ji)憶(yi)能(neng)(neng)力(li)。因此(ci),膽堿(jian)能(neng)(neng)系統改變與AD的(de)(de)(de)認知功(gong)能(neng)(neng)損害程度密切相關,即(ji)所謂的(de)(de)(de)膽堿(jian)能(neng)(neng)假說。擬膽堿(jian)治(zhi)療目(mu)的(de)(de)(de)是(shi)促進(jin)和維持殘存的(de)(de)(de)膽堿(jian)能(neng)(neng)神經(jing)元的(de)(de)(de)功(gong)能(neng)(neng)。這類藥主要用于AD的(de)(de)(de)治(zhi)療。
(2)腦(nao)代(dai)謝賦活藥(yao)物 此類藥(yao)物的作用較多而復雜,主要(yao)是擴張(zhang)腦(nao)血(xue)管,增加腦(nao)皮質(zhi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)對氧、葡萄糖、氨(an)基酸和(he)磷脂的利(li)用,促進(jin)腦(nao)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)的恢復,改(gai)善(shan)功(gong)能腦(nao)細(xi)(xi)(xi)胞(bao),從而達到提(ti)高(gao)記憶力目(mu)的。
由于發(fa)病因素(su)涉(she)及很多方面(mian),絕不(bu)能(neng)單(dan)純的(de)藥物治療(liao)。臨床細致(zhi)科學(xue)的(de)護理對(dui)(dui)患者行為矯正、記憶恢復有(you)著至關重要的(de)作用(yong)。對(dui)(dui)長期臥床者,要注意大(da)小(xiao)便,定時翻身(shen)擦(ca)背,防止壓(ya)瘡發(fa)生(sheng)。對(dui)(dui)興奮不(bu)安患者,應(ying)有(you)家(jia)屬(shu)陪(pei)護,以(yi)免發(fa)生(sheng)意外。注意患者的(de)飲食(shi)起(qi)居(ju),不(bu)能(neng)進(jin)(jin)食(shi)或(huo)進(jin)(jin)食(shi)困難者給予(yu)協(xie)助或(huo)鼻飼。加強對(dui)(dui)患者的(de)生(sheng)活能(neng)力(li)及記憶力(li)的(de)訓練。
2022年6月27日(ri),在第(di)二十四屆中(zhong)(zhong)國(guo)科協年會閉幕式上,中(zhong)(zhong)國(guo)科協隆重發(fa)布10個對(dui)科學發(fa)展具(ju)有導向作用的(de)前沿科學問題,其(qi)中(zhong)(zhong)包(bao)括(kuo)“如何早期(qi)診斷無癥狀期(qi)阿爾茨海默病”。
2022年(nian)7月10日消息,澳大利亞弗林德斯(si)大學日前發布(bu)公報(bao)說,抑制一(yi)種名(ming)為Tau蛋(dan)(dan)白(bai)的蛋(dan)(dan)白(bai)質病變,可避免對(dui)腦細胞產生毒性作用(yong)而導致記憶(yi)功能(neng)受損,這(zhe)有望成為治療阿爾茨海默病的新靶(ba)點。
2022年9月27日(ri),日(ri)本制藥巨(ju)頭衛材公(gong)司和(he)美(mei)國生物技術公(gong)司渤健表示:3期臨床試驗數據顯示,它們共(gong)同研(yan)發(fa)的治療阿爾茨海默病藥物能夠較明顯地減緩早期患者的疾病進程(cheng),達到了研(yan)究主要目標(biao)。衛材計劃(hua)2023年3月底前在(zai)美(mei)國、歐(ou)洲和(he)日(ri)本申請取得藥管部門使用授權(quan)。
2022年11月,南京(jing)醫(yi)科大學(xue)(xue)基礎醫(yi)學(xue)(xue)院張(zhang)志遠教授(shou)課題(ti)組(zu)和陸軍(jun)軍(jun)醫(yi)大學(xue)(xue)全軍(jun)免疫學(xue)(xue)研究所張(zhang)志仁教授(shou)課題(ti)組(zu),研究發(fa)現了調(diao)控(kong)外周巨(ju)噬細胞清(qing)除(chu)Aβ的機(ji)制,從而為(wei)阿爾茨(ci)海默病(bing)的有效(xiao)治療提供了新思路。相關成果發(fa)表于《歐洲(zhou)分子生(sheng)物學(xue)(xue)學(xue)(xue)會期刊》。
2022年11月,英(ying)國(guo)卡(ka)迪(di)夫大學(Cardiff University)失智癥研(yan)究(jiu)所組成(cheng)的(de)(de)(de)(de)一(yi)(yi)個(ge)國(guo)際團(tuan)隊(dui),對來自阿爾茨海默病(bing)患(huan)者和(he)(he)健康人的(de)(de)(de)(de)32,000個(ge)遺(yi)傳密碼(ma)進行了(le)比較。這項研(yan)究(jiu)發現(xian)了(le)一(yi)(yi)些導致阿爾茨海默病(bing)發展(zhan)的(de)(de)(de)(de)新(xin)基(ji)因(yin)和(he)(he)這些基(ji)因(yin)中的(de)(de)(de)(de)特(te)定突變(bian)(bian)。他(ta)們(men)在 ATP8B4和(he)(he)ABCA1基(ji)因(yin)中發現(xian)了(le)罕見(jian)的(de)(de)(de)(de)破壞(huai)性基(ji)因(yin)突變(bian)(bian),這可能會增(zeng)加患(huan)阿爾茨海默病(bing)的(de)(de)(de)(de)風險。研(yan)究(jiu)結果于近日發表在《自然-遺(yi)傳學》(Nature Genetics)雜(za)志上(shang)。研(yan)究(jiu)題目(mu)“Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer’s disease”(外(wai)顯(xian)子組測(ce)序鑒定出 ATP8B4 和(he)(he) ABCA1 中罕見(jian)的(de)(de)(de)(de)破壞(huai)性變(bian)(bian)異(yi)是阿爾茨海默病(bing)的(de)(de)(de)(de)危(wei)險因(yin)素)。
2022年(nian)11月30日,香港中文大(da)學公布,由港中大(da)醫學院領導的國(guo)際團隊成功研(yan)發(fa)全球首個人(ren)工智能(neng)系統,只需通過分(fen)析“眼底相(xiang)”(視網(wang)膜圖像)便能(neng)夠(gou)偵測阿爾茨海默病,準確(que)度逾80%。
李(li)文渝在2006年的(de)《科學》雜志上發(fa)表了一篇(pian)開創性的(de)論(lun)文,首(shou)次(ci)發(fa)現了一種被(bei)稱為TDP-43蛋(dan)白聚(ju)集在額顳葉癡(chi)呆(FTLD)和漸凍癥(ALS)中的(de)作(zuo)用。
2023年(nian)2月消息,首都醫科大學宣武醫院神經疾病高創中(zhong)心主任(ren)賈建平在(zai)國際知(zhi)名阿爾(er)茨海默(mo)(mo)病研究刊物上發(fa)表(biao)論文(wen),公(gong)布(bu)了一例被臨床(chuang)診斷(duan)為阿爾(er)茨海默(mo)(mo)病的19歲(sui)患(huan)者——這是迄(qi)今世(shi)界(jie)上最年(nian)輕的阿爾(er)茨海默(mo)(mo)病例。
2022年12月(yue)8日,羅(luo)氏宣布(bu),其Elecsys β-Amyloid(1-42)和Elecsys Phospho-Tau(181P)CSF檢測試(shi)劑盒已獲得美(mei)國(guo)食品和藥(yao)物管理局(FDA)的510(k)上(shang)市許可。這(zhe)是2款針對正接受評(ping)估阿爾茨海(hai)默癥的55歲及以上(shang)成年患者(zhe)的檢測試(shi)劑盒。
全球多家(jia)制藥公司在阿(a)爾(er)茲海(hai)默(mo)病治療藥物上都曾投入,但(dan)是針對β-淀(dian)粉樣蛋(dan)白的(de)研究在臨(lin)床(chuang)試驗(yan)環節就已經出局,如2012年,輝瑞、強生(sheng)等(deng)宣(xuan)(xuan)布停(ting)止阿(a)爾(er)茨(ci)海(hai)默(mo)癥藥物Bapinuezumab的(de)研發(fa);2018年6月,禮來宣(xuan)(xuan)布,其(qi)和(he)阿(a)斯利康公司正在停(ting)止口服β分(fen)泌酶(mei)裂(lie)解酶(mei)(BACE)抑制劑Lanabecestat治療阿(a)爾(er)茨(ci)海(hai)默(mo)病的(de)全球3期臨(lin)床(chuang)試驗(yan)。
在阿杜那單(dan)抗(kang)之(zhi)前,已經獲批(pi)的幾(ji)款藥(yao)物僅僅是(shi)緩解阿爾茲海默病的癥狀,包(bao)括多(duo)奈哌齊、卡(ka)巴拉汀、加(jia)蘭他敏、美(mei)金(jin)(jin)剛以及多(duo)奈哌齊+美(mei)金(jin)(jin)剛復方制劑。
Aduhelm(aducanumab,阿(a)杜那(nei)單抗)治療阿(a)爾茨海默病患者,這是(shi)自2003年以來首個(ge)獲批(pi)用于阿(a)爾茨海默病的新型療法。
九(jiu)期(qi)一(甘露特鈉膠(jiao)囊(nang)),2019年中國國家藥品監(jian)督管理局有條件批準(zhun)了甘露特鈉膠(jiao)囊(nang)(商品名“九(jiu)期(qi)一”)上(shang)市注冊申請。
侖(lun)卡奈單抗(lecanemab),這是美國食品(pin)藥品(pin)管理局(FDA)2023年1月批準(zhun)的(de)有史以來第(di)二(er)種治(zhi)療阿爾(er)茨海默病(bing)的(de)藥物。