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簡介

正因為化學(xue)(xue)武器(qi)(qi)的(de)巨大殺傷破壞作用，從(cong)問世伊始便受到國際社會的(de)強(qiang)烈抵制。1997年4月29日，《禁(jin)止化學(xue)(xue)武器(qi)(qi)公約》正式生(sheng)效。全面(mian)、徹(che)底地銷毀化學(xue)(xue)武器(qi)(qi)，是全世界愛好(hao)和平的(de)人民的(de)共同愿望(wang)，人們也會為這一目標的(de)實現而進行不懈的(de)努力。

BZ的化(hua)學(xue)名稱為二苯羥乙酸－3－奎寧環酯(zhi)（3-quinuclidinyl benzilate，QNB）。美(mei)軍于1962年裝備部隊。結構式為：

理化性質

物理性質

畢茲是(shi)一種無(wu)特殊(shu)氣味的白色或微黃色的結晶粉(fen)末。沸點較高(gao)（>300℃），熔點165～166℃，不(bu)溶(rong)于(yu)水(shui)，可溶(rong)于(yu)氯(lv)仿、苯(ben)、二氯(lv)乙(yi)烷及乙(yi)酸乙(yi)酯等有(you)機溶(rong)劑(ji)中，微溶(rong)于(yu)乙(yi)醇。揮發度很小(xiao)。性穩定，在200℃下加熱2小(xiao)時，只有(you)百分之(zhi)十(shi)幾分解。

化學性質

1．水解(jie)反應：畢茲常溫下(xia)很難水解(jie)，可(ke)使水源(yuan)長期(qi)染(ran)毒。加(jia)熱加(jia)堿可(ke)使水解(jie)加(jia)速。加(jia)壓(ya)煮(zhu)沸大(da)部分可(ke)水解(jie)破壞。

2．成(cheng)鹽(yan)反應：畢茲奎寧(ning)環上的叔胺，呈堿性，遇酸生成(cheng)鹽(yan)，即可溶(rong)于(yu)水(shui)中。因此，畢茲在(zai)酸性水(shui)溶(rong)液中的溶(rong)解(jie)度隨pH值的降低而加大。

中毒途徑和毒性

BZ用爆炸或熱(re)分(fen)散法施放后呈白色煙(yan)霧，主(zhu)要(yao)經呼吸道吸入中毒(du)。應用合適的液體配方(fang)可經皮膚吸收(shou)中毒(du)。

BZ吸入(ru)中毒的(de)半數失(shi)能劑(ji)量(liang)（ICt50）為(wei)(wei)110mg·min/m3，30%失(shi)能劑(ji)量(liang)（ICt30）為(wei)(wei)90mg·min/m3。肌肉注射失(shi)能劑(ji)量(liang)為(wei)(wei)6μg/kg。對(dui)人的(de)半數致死劑(ji)量(liang)估計為(wei)(wei)200000mg·min/m3。安(an)全(quan)比（ICt50/ICt50）在103數量(liang)級以上。

BZ易通過血腦屏障(zhang)進入腦組(zu)織(zhi)。靜脈注(zhu)(zhu)射(she)3H-QNB后2.5分(fen)鐘腦內各(ge)部濃(nong)度達到峰值(zhi)。紋狀(zhuang)體、海馬等(deng)部位的(de)濃(nong)度4小時內維持在較高水平。尾狀(zhuang)核、豆(dou)狀(zhuang)核和大腦皮層濃(nong)度最(zui)高；其次(ci)為中腦、腦橋、黑(hei)質、丘腦、下丘腦、嗅區較低；小腦和脊髓最(zui)低。在周(zhou)圍組(zu)織(zhi)中，除腸縱肌濃(nong)度較高外(wai)，心、脾和肺等(deng)均較中樞(shu)低。BZ靜脈注(zhu)(zhu)射(she)48小時后，從尿(niao)便排出約50%。

合成

方法1

使用如(ru)圖路線，成環(huan)酮(tong)的這一步使用叔丁醇鉀產率更高

方法2

使用間羥基(ji)苯甲醛(quan)與2-氨基(ji)乙(yi)醛(quan)構(gou)建環(huan)醇

毒理作用

BZ和阿托品、東莨(lang)菪堿(jian)(jian)的毒(du)理作用(yong)極(ji)為(wei)相似(si)，屬解膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)能類(lei)藥物。它能阻斷乙酰膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)與(yu)毒(du)蕈堿(jian)(jian)型膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)能受體結(jie)合，從而改變或破壞神經系統的正(zheng)常生(sheng)理功能。BZ的中(zhong)樞(shu)作用(yong)比阿托品強(qiang)約(yue)40倍。因此(ci)，中(zhong)毒(du)特(te)點主要是造成中(zhong)樞(shu)神經系統功能障礙。周(zhou)圍作用(yong)的強(qiang)度與(yu)阿托品相似(si)。

根據化(hua)合(he)物立體(ti)(ti)(ti)構(gou)型對(dui)膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)能(neng)(neng)(neng)(neng)(neng)(neng)受體(ti)(ti)(ti)的推論，認為BZ等抗膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)能(neng)(neng)(neng)(neng)(neng)(neng)藥物含有(you)類似乙(yi)酰(xian)膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)的基(ji)團(tuan)和立體(ti)(ti)(ti)結構(gou)，其分子能(neng)(neng)(neng)(neng)(neng)(neng)與(yu)膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)能(neng)(neng)(neng)(neng)(neng)(neng)受體(ti)(ti)(ti)表面結合(he)，形成(cheng)牢固的藥物受體(ti)(ti)(ti)復合(he)物，因而能(neng)(neng)(neng)(neng)(neng)(neng)有(you)效地阻止乙(yi)酰(xian)膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)和受體(ti)(ti)(ti)的結合(he)。畢茲(zi)與(yu)膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)能(neng)(neng)(neng)(neng)(neng)(neng)受體(ti)(ti)(ti)的結合(he)是可逆的，因此它對(dui)膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)能(neng)(neng)(neng)(neng)(neng)(neng)的阻斷作(zuo)(zuo)用(yong)也是可逆的。體(ti)(ti)(ti)內膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)酯(zhi)(zhi)酶能(neng)(neng)(neng)(neng)(neng)(neng)迅速分解乙(yi)酰(xian)膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)，卻(que)不能(neng)(neng)(neng)(neng)(neng)(neng)破壞BZ，故BZ在(zai)體(ti)(ti)(ti)內代謝(xie)較慢(man)，需時(shi)數天。使用(yong)可逆性膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)酯(zhi)(zhi)酶抑制劑(ji)使乙(yi)酰(xian)膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)不被膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)酯(zhi)(zhi)酶破壞，聚積起(qi)來的乙(yi)酰(xian)膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)在(zai)達到一定的濃度時(shi)，就能(neng)(neng)(neng)(neng)(neng)(neng)在(zai)受體(ti)(ti)(ti)水平上與(yu)BZ發生競爭性拮抗作(zuo)(zuo)用(yong)。

臨床表現

中毒癥狀

1．中(zhong)(zhong)(zhong)樞癥狀：中(zhong)(zhong)(zhong)樞神(shen)經系統功(gong)能活動(dong)(dong)是(shi)受多種神(shen)經遞質的(de)協調而(er)統一起來(lai)的(de)，BZ阻斷中(zhong)(zhong)(zhong)樞乙酰膽(dan)堿作用(yong)，從而(er)破(po)壞中(zhong)(zhong)(zhong)樞神(shen)經系統功(gong)能的(de)完整性和(he)協調性，引起思(si)維(wei)、感(gan)覺(jue)和(he)運動(dong)(dong)障礙。其(qi)主要(yao)表現有：眩暈(yun)、嗜睡、思(si)維(wei)活動(dong)(dong)遲緩(huan)、反應遲鈍、判(pan)斷力、注意力、理解(jie)力和(he)短期記憶力減退；當(dang)BZ作用(yong)達高峰時，由于大腦皮(pi)層(ceng)處于深度抑(yi)制、皮(pi)層(ceng)下中(zhong)(zhong)(zhong)樞興(xing)奮(fen)，出(chu)現譫(zhan)妄綜合征(zheng)。如躁動(dong)(dong)不安、行(xing)為(wei)失常、胡(hu)言亂語(yu)、思(si)維(wei)不連(lian)貫(guan)和(he)幻覺(jue)等。運動(dong)(dong)障礙表現為(wei)：初期中(zhong)(zhong)(zhong)毒(du)者感(gan)覺(jue)無力，隨(sui)后連(lian)很輕的(de)東西也拿不起來(lai)；甚至連(lian)自(zi)己(ji)的(de)手腳也不能抬起，言語(yu)不清；繼之有不自(zi)主活動(dong)(dong)、共濟失調、行(xing)動(dong)(dong)不穩，甚至摔倒在地。由于起源皮(pi)層(ceng)深部的(de)錐體細胞(bao)也受到BZ的(de)阻斷作用(yong)，因而(er)出(chu)現反射(she)亢進(jin)及(ji)巴彬斯基(ji)征(zheng)陽性。

2．周圍(wei)癥(zheng)狀：BZ與毒蕈堿型膽(dan)堿能受(shou)體結合后阻斷了膽(dan)堿能神經沖(chong)動(dong)的(de)傳導，就(jiu)使腎(shen)上(shang)腺(xian)素能神經沖(chong)動(dong)的(de)效應相對加強，出現與阿托(tuo)品相類(lei)似的(de)癥(zheng)狀和體征：瞳孔散大、視(shi)力模糊、口干(gan)(gan)、心跳加快、皮膚干(gan)(gan)燥潮紅(hong)、體溫升高、便秘及尿潴留等(deng)。

畢(bi)茲(zi)小劑量中毒時，主要表現為(wei)口(kou)干、心跳加快(kuai)、瞳孔(kong)散大、皮膚潮紅而(er)干燥、體溫升高(gao)等外周癥狀，并伴(ban)有頭暈、無力(li)、注意力(li)減退以至昏睡等癥狀。

中毒過程

大劑量中毒的(de)，其中毒過(guo)程發展如下：

中毒后0.5～1小時(shi)，可(ke)不出(chu)現(xian)(xian)任(ren)何(he)癥(zheng)狀。隨(sui)后出(chu)現(xian)(xian)周圍阿托品樣(yang)癥(zheng)狀，如(ru)(ru)口干、心跳加快、皮膚(fu)潮(chao)紅等。繼而(er)出(chu)現(xian)(xian)運動(dong)障礙及(ji)思維(wei)、感覺混亂(luan)等癥(zheng)狀，如(ru)(ru)共濟失調(diao)、思維(wei)活動(dong)遲緩、幻視、幻覺等。

中毒(du)后(hou)4小(xiao)時達(da)到高(gao)峰，傷員完(wan)(wan)全處于譫妄狀態(tai)，對周圍環(huan)境不(bu)能有效(xiao)地(di)反應(ying)，不(bu)能執行(xing)命令和(he)完(wan)(wan)成任何任務，中毒(du)12小(xiao)時后(hou)癥狀逐漸減輕，2～4天可恢復正常。

診斷

依據概要

1．中(zhong)毒(du)(du)史：應詳細收集中(zhong)毒(du)(du)當時(shi)的情況，結合戰前的有關情報進行分析。畢茲(zi)施(shi)放后多呈(cheng)煙態，對眼和呼吸(xi)道無明顯刺激，中(zhong)毒(du)(du)癥狀出現較晚，有一(yi)定(ding)的潛伏(fu)期(qi)，可同時(shi)發現成批癥狀相(xiang)同的傷員。

2．癥狀特(te)點：當中毒(du)者出現(xian)頭暈或眩暈、不服從命令(ling)、胡言亂(luan)語、步(bu)態不穩(wen)及反常行(xing)為時，就在考慮(lv)畢(bi)茲中毒(du)的可(ke)能(neng)性。如伴有口(kou)干(gan)、心跳加快、體(ti)溫升高、顏面潮(chao)紅、瞳孔(kong)散大等癥狀時，就應基本上判定為畢(bi)茲中毒(du)。

3．毒劑檢(jian)(jian)定：條件允許時可對水、食物或(huo)中(zhong)毒者的嘔吐物進行(xing)檢(jian)(jian)驗(yan)，結合防化分隊的偵(zhen)檢(jian)(jian)結果以明確診(zhen)斷(duan)。

鑒別

BZ中毒應與神經性毒劑和其它(ta)失能(neng)劑如LSD等相鑒別。LSD系中樞興(xing)奮劑，中樞癥狀以興(xing)奮為主(zhu)，欣快(kuai)、傻笑(xiao)、恐(kong)怖、不安(an)、彩(cai)色幻視等；周圍癥狀有瞳(tong)孔(kong)散大、視力模糊、血壓升高，怕冷，手掌(zhang)出汗(han)，無(wu)口(kou)干及皮膚潮紅。

預防、急救和治療

預防

1．防護(hu)與消毒(du)(du)(du)：防毒(du)(du)(du)面具(ju)很好防護(hu)效(xiao)果。皮膚染毒(du)(du)(du)時(shi)，用肥皂水或清水洗消。條件允許時(shi)，將傷員撤出染毒(du)(du)(du)區(qu)。經呼(hu)吸道中毒(du)(du)(du)傷員往往有一定時(shi)間(jian)(jian)的潛(qian)伏期(qi)，這個時(shi)間(jian)(jian)可(ke)用來做(zuo)救治的準備。

2．預(yu)防中(zhong)暑與(yu)限制飲(yin)水：炎(yan)熱季(ji)節、氣溫超(chao)過25℃應脫去(qu)多余的衣服(fu)。如傷(shang)員體溫高達(da)39℃以(yi)上，皮膚粘膜(mo)干燥，應立即(ji)降溫，以(yi)免(mian)發(fa)(fa)生(sheng)中(zhong)暑。中(zhong)毒傷(shang)員可能(neng)因(yin)口干舌(she)燥要求(qiu)大量飲(yin)水時應適當限制，以(yi)免(mian)發(fa)(fa)生(sheng)嘔(ou)吐(tu)或因(yin)膀(bang)胱平(ping)滑肌麻痹而引起(qi)的暫時性尿潴(zhu)留。

3．防止誤傷和(he)(he)誤食：加強(qiang)觀察(cha)和(he)(he)監護(hu)，取下傷員(yuan)的(de)武器和(he)(he)能傷害(hai)人的(de)物(wu)品，如香煙、火(huo)柴、藥品和(he)(he)能吞食的(de)小(xiao)物(wu)品等。

急救

傷員和(he)處于昏迷狀態(tai)，要(yao)注意(yi)(yi)維持呼吸(xi)道的通暢。取俯臥(wo)位，頭(tou)轉向一側，以免嘔吐物被吸(xi)入氣管內(nei)。對躁動不安的傷員加強監護(hu)，盡快后(hou)送治療，以免發生(sheng)意(yi)(yi)外。

治療

1．抗毒治療(liao)：具有中樞作用的(de)可(ke)逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑(ji)氨基甲酸酯類藥物（毒扁豆堿、解畢靈等）對(dui)畢茲及其類似(si)物中毒都(dou)有很(hen)好的(de)療(liao)效。

（1）抗(kang)毒(du)作用(yong)(yong)：毒(du)扁豆堿(jian)(jian)和解(jie)畢靈都是生理作用(yong)(yong)強、毒(du)性較(jiao)大(da)的(de)可逆性膽堿(jian)(jian)酯酶(mei)(mei)抑制劑。因系叔胺鹽，能迅速(su)透過血腦屏障(zhang)，有(you)明顯的(de)中樞(shu)作用(yong)(yong)。藥物進入機(ji)體后與中樞(shu)神經(jing)系統(tong)和外(wai)周神經(jing)中的(de)乙酰膽堿(jian)(jian)酯酶(mei)(mei)形成易于(yu)解(jie)離的(de)復合(he)物，使酶(mei)(mei)暫時失去活力，導致(zhi)乙酰膽堿(jian)(jian)蓄積(ji)，并與BZ競爭毒(du)蕈堿(jian)(jian)樣受(shou)體，從(cong)而(er)達到(dao)解(jie)毒(du)效果。

解畢靈(ling)的毒性比(bi)毒扁豆(dou)堿(jian)小，作(zuo)用(yong)時(shi)間比(bi)毒扁豆(dou)堿(jian)長(chang)。小白鼠腹腔注射3/5LD50劑(ji)量的解畢靈(ling)和4/5LD50劑(ji)量的毒扁豆(dou)堿(jian)，測定不同時(shi)間全血膽(dan)堿(jian)酯酶活力如表16-1。從表中可看(kan)出(chu)，解畢靈(ling)對膽(dan)堿(jian)酯酶的抑制，其作(zuo)用(yong)強度和持續時(shi)間都超(chao)過毒扁豆(dou)堿(jian)。

表16-1小鼠給藥后不同時(shi)間全血(xue)膽堿酯酶活力(li)（%）

藥　物

劑量

（mg/kg）

給藥后時間（min）

30

60

90

120

180

240

毒扁豆堿

0.75

46

70

75

96

96

100

解畢靈

3.00

20

25

32

43

57

73

（2）臨床應用：根據(ju)病(bing)情輕重首次肌(ji)注毒扁(bian)豆堿2～4mg或(huo)畢靈10～20mg，給藥后40分(fen)鐘（毒扁(bian)豆堿）或(huo)1小時(shi)(shi)（解畢靈）癥狀(zhuang)如無明(ming)(ming)顯改(gai)善(shan)、又無明(ming)(ming)顯副作(zuo)用時(shi)(shi)，可重復上述劑(ji)量。待癥狀(zhuang)明(ming)(ming)顯改(gai)善(shan)后，如意識(shi)清楚、回答(da)切題、心(xin)率減慢接近(jin)正常水平時(shi)(shi)，可改(gai)為(wei)維持量。毒扁(bian)豆堿第1～2小時(shi)(shi)肌(ji)注1～2mg；解畢靈每(mei)3～4小時(shi)(shi)肌(ji)注或(huo)口服10～15mg。直至(zhi)中毒癥狀(zhuang)基本消失。整個療程可能(neng)需數小時(shi)(shi)至(zhi)數天(tian)。

毒(du)扁豆堿過量(liang)會引起膽堿能毒(du)性反(fan)應(ying)。給(gei)藥(yao)(yao)后如患者(zhe)出(chu)現心率不(bu)齊，血壓(ya)下降、脈搏低(di)于60次/分時應(ying)暫停使(shi)用。心率明顯減少或(huo)有嚴重嘔(ou)吐時可肌注阿托(tuo)品(pin)0.5mg。一般用藥(yao)(yao)過量(liang)的(de)(de)反(fan)應(ying)常(chang)是輕微的(de)(de)，適當減少用量(liang)或(huo)延長給(gei)藥(yao)(yao)間隔時間，則避免(mian)再(zai)次出(chu)現明顯的(de)(de)副作(zuo)用。

應當指(zhi)出的是，在畢茲中(zhong)毒(du)早(zao)期毒(du)扁豆(dou)堿(jian)(jian)的效果較差(cha)，而在中(zhong)毒(du)4小時以后(hou)療效顯(xian)著提(ti)高。毒(du)扁豆(dou)堿(jian)(jian)并(bing)不能迅速縮(suo)短畢茲的中(zhong)毒(du)過(guo)程，過(guo)早(zao)中(zhong)止治療會導致中(zhong)毒(du)癥狀(zhuang)復發。這是因(yin)為(wei)被(bei)毒(du)扁豆(dou)堿(jian)(jian)抑制的膽堿(jian)(jian)酯(zhi)酶活力的短時間(jian)內能自動恢復，毒(du)扁豆(dou)堿(jian)(jian)的半衰期只(zhi)有30分鐘，因(yin)此，必(bi)須重復給藥。

新斯(si)的(de)明(ming)為毒(du)扁豆(dou)的(de)同系物(wu)，作用(yong)亦相(xiang)似，因(yin)系季(ji)銨鹽，不能透過(guo)血腦(nao)屏障，中樞作用(yong)極弱，因(yin)此不能用(yong)新斯(si)的(de)明(ming)代替毒(du)扁豆(dou)堿治療畢茲中毒(du)。但(dan)可用(yong)以對(dui)抗周圍癥狀。

2．對癥治療

（1）躁動(dong)：中毒(du)(du)傷(shang)員(yuan)常因(yin)抗毒(du)(du)劑量(liang)不(bu)足或膀胱過度充盈，出現明(ming)顯躁動(dong)，這(zhe)種傷(shang)員(yuan)經過追加(jia)藥物劑量(liang)即可(ke)安靜。但重(zhong)度中毒(du)(du)傷(shang)員(yuan)可(ke)以(yi)出現極度躁動(dong)，甚(shen)至全身抽搐，這(zhe)時即使給予大劑量(liang)的(de)(de)對(dui)抗藥物，也不(bu)一定能夠控制(zhi)癥狀。此時，可(ke)酌(zhuo)情慎用安定劑。如小劑量(liang)氯丙嗪（25mg肌(ji)注），使傷(shang)員(yuan)入睡，減(jian)少(shao)體力消耗(hao)。對(dui)呼吸有明(ming)顯抑(yi)制(zhi)的(de)(de)鎮靜藥如巴比(bi)妥類、嗎(ma)啡類藥物應禁(jin)用，因(yin)為畢茲可(ke)以(yi)加(jia)強(qiang)這(zhe)些藥物對(dui)呼吸的(de)(de)抑(yi)制(zhi)。

（2）高熱(re)(re)：由于傷員(yuan)不(bu)能排汗，可(ke)能出(chu)現嚴重(zhong)高熱(re)(re)，體溫迅速(su)上升超過41℃，處(chu)理如不(bu)及時，可(ke)導致(zhi)心血管衰竭(jie)而(er)死(si)亡。為(wei)此(ci)，應迅速(su)用(yong)冰袋、酒精擦(ca)浴等方法降溫。同(tong)時給氧(yang)經(jing)糾正缺(que)氧(yang)。為(wei)糾正酸(suan)中毒(du)可(ke)靜脈滴注5%碳(tan)酸(suan)氯鈉(na)溶液200～400ml。應用(yong)20%甘露醇250ml靜脈滴注以防(fang)腦水(shui)腫。此(ci)外可(ke)用(yong)利(li)尿酸(suan)鈉(na)25mg靜注預防(fang)腎功(gong)能不(bu)全(quan)。

（3）昏(hun)迷：對昏(hun)迷傷員(yuan)要加強(qiang)護(hu)理，防止吸(xi)入性肺炎。同時嚴(yan)密觀察病(bing)情(qing)變化(hua)，補充體(ti)液和(he)營養(yang)，給抗生素以防感(gan)染。

（4）尿潴(zhu)留(liu)(liu)：中毒后12小時(shi)如不排尿，即應檢(jian)查膀胱擴張(zhang)情況(kuang)，一(yi)旦發(fa)現尿潴(zhu)留(liu)(liu)，可(ke)針刺足三里(li)、三陰交、關元，也可(ke)用新斯的明0.5～1mg或毛果蕓(yun)香堿5～10mg皮(pi)下(xia)注射(she)。必要時(shi)導尿。

（5）瞳孔(kong)散大：經抗毒治療后(hou)瞳孔(kong)仍大時，可用0.25%毒扁豆(dou)堿或1%毛果蕓香堿滴眼。